Nature子刊:王爱军团队等开发可酸降解的LNP,增强mRNA递送 |
来源:生物世界 2024-09-05 10:30
在这项最新研究中,研究团队开发了一种名为“azido-acetal”的可酸降解连接子,其可在内体中几分钟内水解,但在pH 7.4下可稳定21天。加州大学伯克利分校 Niren Murthy、加州大学戴维斯分校王爱军等人在Nature 子刊NatureNanotechnology 上发表了题为:Acid-degradable lipid nanoparticles enhance the delivery of mRNA的研究论文。
该研究开发了一种名为 azido-acetal (叠氮基-缩醛)的可酸降解连接子,利用其合成了由聚乙二醇脂质、阴离子脂质和阳离子脂质组成的可降解脂质,并以此为基础合成了在内体中快速水解的LNP(RD-LNP)。在体外和体内实验中,RD-LNP显著提高了LNP-mRNA复合物的性能,相比传统LNP更有效地将mRNA递送到小鼠的肝脏、肺、脾脏和大脑,以及体外的造血干/祖细胞中。
鉴于内体与血液之间存在pH梯度,酸可降解脂质(Acid-degradable Lipid,ADL)在生成RD-LNP方面具有巨大潜力。例如,早期内体的pH为6.0,晚期内体的pH为5.0,而血液的pH为7.4。因此,开发ADL并使用它们来制备RD-LNP引起了研究人员的极大兴趣。ADL已通过乙烯基醚、正酯、酮醇、乙缩醛和肼等链接方式合成,并已融入脂质体、阳离子脂质体和LNP中,并取得了令人鼓舞的结果。
然而,现有的ADL在pH 6.0-6.8的范围内会在数天内降解,在pH 5.0-6.0的范围内会在数小时内降解,因此会被转运到溶酶体中被降解。开发在pH 6.0左右迅速降解的ADL一直是个挑战。传统酸可降解连接子的水解速率与氢离子浓度成正比,因此,在pH 6.0-6.8迅速水解的连接子在pH 7.4时也不稳定且难以使用。
在这项最新研究中,研究团队开发了一种名为 azido-acetal 的可酸降解连接子,其可在内体中几分钟内水解,但在pH 7.4下可稳定21天。azido-acetal连接子由一个在对位具有叠氮基的苯甲醛乙缩醛组成,通过需要还原和酸水解的两步机制水解。这种两步水解机制使azido-acetal在温和酸性pH下具有独特的稳定性和快速水解能力。
由于azido的弱电子吸引特性,azido-acetal的水解速度较慢,这使得在水性环境中能够以高产率合成ADL并将其整合到LNP中。而在给药前,通过添加硫醇,azido-acetal会被还原为胺,这种还原加速了azido-acetal的水解速度,因为胺具有很强的给电子性。
研究团队证明,azido-acetal连接子可以用作生成RD-LNP的平台,并进一步证明RD-LNP在将mRNA递送到小鼠的肝脏、肺、脾脏和大脑以及体外造血干/祖细胞(HSPC)方面优于传统LNP。例如,设计用于向肺部递送mRNA的RD-LNP通过递送IL-22 mRNA成功地挽救了小鼠免受急性肺损伤,而传统的LNP则无法做到。此外,含有高水平PEG修饰的RD-LNP高效地将Cas9 mRNA和gRNA递送到脑组织中,基因编辑的脑细胞数量是使用传统LNP的5倍。
总的来说,这项研究证明,在体内工程LNP水解速率具有极大潜力,可扩大LNP在医学上的应用。
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