Cell Metab：多器官分子层面解析运动相关的能量缺乏对生理系统的影响

为了在小鼠中建立与运动相关的能量缺乏模型，研究人员使用了运动换食物的模型，通过将跑轮运动与食物奖励挂钩，表征小鼠多种表型并收集多种组织样本进行分析（图1）。对照组小鼠运动后会获得充足的食物，而实验组小鼠在运动后会获得逐渐减少的食物奖励。表征小鼠的多项生理指标后，作者发现能量缺乏小鼠在3周的实验期间减少了食物奖励，导致体重、脂肪、血糖和器官质量的减少，以及活动模式的变化，尤其是活跃时间延长和昼间活动增加，表明睡眠可能受到干扰。肌肉和肝脏的糖原储存模式在不同的时间段表现出显著差异，肌肉糖原模式保持相似，但能量缺乏组小鼠肝脏糖原水平在暗周期中升高，这种差异表明肌肉和肝脏组织在时间依赖的糖原储存模式上存在分歧。此外，研究还发现处于能量缺乏状态的小鼠表现出小梁骨形态学的变化，这些变化指示骨形成受损和骨质量下降，这可能会导致受伤风险增加。这些发现揭示了运动相关的能量缺乏对多个生理系统的广泛影响。

图1. 运动换食物的小鼠行为实验模型（Credit:Cell Metabolism）

随后，研究人员对来自不同组织的419个样本进行了基因表达分析。研究发现，不同组织中差异表达基因的数量存在显著差异，表明各组织对能量缺乏的反应是特异性的。雌性和雄性小鼠的差异基因也存在一定程度的不同，这暗示了性别相关基因和性激素在其中的作用。催产素受体和与胶原合成相关基因在能力缺乏的雌性小鼠中显著下调，这可能导致组织强度下降和功能削弱。此外，一些与缺氧反应和能力代谢相关的基因在多个组织中上调，表明能量缺乏可能引发全身性适应性反应。这些发现从基因表达水平揭示了能量缺乏对小鼠全身多个组织的生理功能存在着系统性的影响。

接下来，研究人员还分析了运动相关的能量缺乏对内分泌功能的影响，特别是对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的影响。在能量缺乏的小鼠中，应激反应相关的基因表达发生变化，HPA轴被激活（促肾上腺皮质激素的调节基因发生变化），而HPG轴的活性则被抑制（促性腺激素释放激素和催乳素的表达减少），特别是在雌性小鼠中。能量不足引发的应激反应系统的增强和生殖系统的功能抑制，反映了能量状态对内分泌系统的重要影响。这可能也符合了在资源匮乏时节省能量用于关键的生命活动的预期，而不是消耗在生殖等方面。

此外，由于运动员中患有REDs的人更容易发生肌肉骨骼损伤，为了探究能量摄入不足与运动过度对肌肉骨骼系统的分子动态影响，研究人员重点分析了几种肌肉和肌腱中的差异表达基因。同样的，能量缺乏伴随着运动过度导致了小鼠肌肉和肌腱中多种基因表达的显著变化，这些变化包括了胶原蛋白含量的减少、蛋白质合成和降解的调节以及免疫和代谢功能的变化。这些分子水平的变化可能导致肌肉和结缔组织的结构削弱，增加运动受伤的风险。更加重要的是，这些变化在雌性小鼠中更为显著，这可能是REDs以前被成为女性运动员三联征的一个原因。

研究人员还探讨了性别引起的组织或器官应对能量缺乏时的反应差异。研究发现，子宫和卵巢是雌性小鼠对能量负平衡反应最强烈的组织，这些器官也显示出显著的体积缩小，这表明在能量供应不足时，小鼠会战略性的减少对这些器官的能量分配，以降低能量消耗。而在雄性小鼠中，肾脏是对能量负平衡反应最强烈的器官，能量缺乏引发了与氧化磷酸化、分解代谢和自噬相关的基因表达变化。这些变化可能与饥饿诱导的自噬有关，表明肾脏在能力不足时启动了自噬过程以适应压力。这些发现揭示了能量状态对不同性别和器官系统的特异性影响，并强调了能量平衡对维持正常器官功能和健康的重要性。

文章的最后，研究人员想要通过非靶向的血浆蛋白质组学和代谢组学分析，研究能量缺乏对小鼠体内循环蛋白和代谢物的影响。研究发现，在雌性小鼠血浆中涉及细胞外基质组织的蛋白质显著减少，这与之前在组织中观察到的转录水平变化一致，这表明能量缺乏导致的结构蛋白减少可能会削弱组织强度和功能。在雄性小鼠中类胰岛素生长因子水平下降，这种激素在厌食症患者中也表现出类似的减少。同时，免疫系统相关的蛋白在能量缺乏的小鼠中发生了显著变化，这边能量不足可能会削弱免疫反应，增加感染风险。在代谢物层面，研究人员发现多种脂肪酸及其代谢相关物质在能量缺乏的小鼠血浆中发生变化，雌性和雄性小鼠的血浆甘油三酯水平均下降，而雄性小鼠的血浆水平也有所下降。这些结果为理解运动相关的能量缺乏对生理系统的广泛影响提供了重要的分子基础，同时也表明能量缺乏可能会导致免疫功能的削弱、组织结构的脆弱化以及代谢功能的改变。

模式图（Credit: Cell Metabolism）