Acta Pharm Sin B：一种新型靶向过氧化物还氧蛋白1的海洋源抗急性肾损伤药物及其基于ADME优化的纳米递送策略

Acta Pharm Sin B：一种新型靶向过氧化物还氧蛋白1的海洋源抗急性肾损伤药物及其基于ADME优化的纳米递送策略

来源：100医药网 2024-09-23 11:10

本研究提出了一种系统的方法来开发海洋药物，结合新的治疗靶点的发现和基于药代动力学特性的优化药物配方的设计。

急性肾损伤(AKI)是一种临床综合征，其特征是肾功能迅速下降，它与脓毒症、肾缺血再灌注损伤和肾毒性药物密切相关。AKI的病理生理机制仍不完全清楚，其关键作用归因于肾小管细胞的损伤和死亡。然而，严重或持续的损伤往往会导致肾小管变性、炎症、肾纤维化，最终发展为慢性肾病(CKD)或终末期肾病。目前，除了支持性之外，临床还没有针对AKI的有效和方法。因此，迫切需要基于AKI发病机制的有效治疗策略。

piicidins是一类微生物代谢物，其特征是4-吡啶醇核心与甲基化聚酮侧链相连。piicidin苷类似物13-hydroxyglucopiericidin A (S14)作为一种新型肝激酶B1 (LKB1)激活剂，可通过促进自噬和线粒体稳态来延缓肾纤维化和AKI。

此外，S14也可能通过其他关键途径具有AKI治疗的潜力。随后，ADME研究表明，S14在体内的生物转化发生迅速，转化为S14-葡萄糖醛酸盐，然后从体内排出，最终导致处理效率较差。因此，通过设计一定的肾靶向给药系统，改善S14的ADME特性，可以实现AKI的治疗策略。

AKI的发病机制复杂，涉及多种机制。研究表明，活性氧(ROS)水平升高会影响肾相关细胞的生理，促使它们过度表达某些表面受体。Kim-1是第一个被发现的AKI标志物，它是一种跨膜蛋白，在肾脏疾病期间在肾脏中显著上调，主要表达于损伤的肾近端小管。l -丝氨酸是一种有效的肾小管靶向修饰剂，也可作为Kim-1的潜在靶向剂。值得注意的是，多阳离子载体在AKI的输送和治疗中显示出巨大的潜力。

壳聚糖是一种海洋来源的天然阳离子多糖，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是一种很有前途的肾脏递送载体。设计了l -丝氨酸修饰壳聚糖(SC)，并将其作为一种优良的靶向载体用于AKI28的精准治疗。此外，理想的药物载体还应在损伤的肾细胞(肾炎症微环境pH 6.5，溶酶体pH 4.5e5.0)中释放药物以发挥治疗作用。

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近日，来自南方医科大学药学院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization 的文章，该研究揭示了海洋源抗aki药物piericidin glycoside S14靶向过氧化物还氧蛋白1 (PRDX1)的新机制，确定了海洋源抗AKI药物的新治疗靶点，从而推动了海洋抗AKI药物开发的进展。

急性肾损伤的治疗策略不足，需要针对其发病机制进行精准治疗。本研究揭示了海洋源抗aki药物piericidin glycoside S14靶向过氧化物还氧蛋白1 (PRDX1)的新机制。S14通过结合PRDX1的Cys83并增强其过氧化物酶活性，有效减轻PRDX1过表达(PRDX1 - oe)小鼠的肾损伤。此外，S14还增加PRDX1核易位，并直接激活Nrf2/HO-1/NQO1通路，抑制ROS的产生。

S14的治疗方案

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由于S14的可药性有限，生物利用度低(2.6%)，肾脏分布不佳，研究者构建了一个ph敏感的肾靶向十二胺壳聚糖纳米颗粒系统来加载S14，以精确治疗AKI。l -丝氨酸偶联壳聚糖赋予肾损伤分子-1 (Kim-1)过表达细胞特异性。所研制的S14纳米药物通过显著改善S14在体内的行为表现出更高的治疗效果。

通过胶束包封，S14的AUC0-t、半衰期和肾脏分布分别增加2.5倍、1.8倍和3.1倍。导致S14纳米药物药性提高的主要因素包括代谢消除率降低和UDPglycosyltransferase (UGT)介导的生物转化。

缓解急性肾损伤的S14@SC-CA-DA示意图

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综上所述，本研究提出了一种系统的方法来开发海洋药物，结合新的治疗靶点的发现和基于药代动力学特性的优化药物配方的设计。研究者已经证明S14通过激活PRDX1具有保护作用，主要结合PRDX1的Cys83并增加过氧化物酶活性。S14增加PRDX1核易位，激活Nrf2/HO-1/NQO1通路，抑制ROS的产生。

基于药代动力学特性，研究者揭示了ph敏感的kim -1靶向纳米递送系统是精确治疗AKI的通用策略。改性的海洋多糖纳米载体增强了疏水链海洋衍生候选药物的有效性和可药性，纳米药物通过增加血浆半衰期、AUC和肾脏分布来改善ADME性能，并延缓ugt介导的S14代谢。因此，本研究可能为AKI新的有效治疗方法的临床开发提供建设性的策略。( 100yiyao.com）

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