Commun Chem：新研究揭示突变的p53 蛋白促进p63和p73转化为癌症促进因子机制

来源：100医药网 2024-09-23 12:28

正常的p53可以形成功能性生物分子凝聚物，而这些突变体则大大加快了向固态、淀粉样状态的转变。这种转变通过一种类似朊病毒（prion）的机制进行，将 p63 和 p73凝聚物转化为淀粉样聚集物。

在一项新的研究中，来自巴西国家结构生物学与生物成像科学技术研究所和里约热内卢联邦大学的研究人员发现了一种关键机制，即 p53 蛋白，一种称为 基因组守护者 的关键肿瘤抑制因子，它的突变会将其他蛋白转化为癌症促进因子。这一发现对在许多癌症的发生和发展过程中起关键作用的过程提供了新见解。相关研究结果于2024年9月16日在线发表在Communications Chemistry期刊上，论文标题为 Oncogenic p53 triggers amyloid aggregation of p63 and p73 liquid droplets 。

p53对身体抵御癌症至关重要，其任务是调节细胞周期，并在受损细胞恶变之前触发其死亡。然而，在50%以上的肿瘤中，p53的突变破坏了它的保护作用，使其变成了癌症的驱动因素。在这项研究中，研究者证实，突变的p53不仅失去了抑制肿瘤的能力，还获得了破坏其他抗肿瘤蛋白（包括p63和p73）的能力。

通过一种称为异常相变的机制，突变的p53 会诱导 p63 和 p73 发生淀粉样聚集，形成有害的称为淀粉样结构的蛋白团块。这些聚集物推动了这些蛋白质的致癌转化，导致肿瘤不受控制地生长。这项研究还表明，其他蛋白也可能受到类似影响，不过还需要进一步研究才能确定。

这些发现为了解胶质母细胞瘤等一些肿瘤为何如此具有侵袭性提供了重要的新见解。它们还为开发可能破坏或逆转由p53突变引起的有害相互作用得癌症开辟了道路。

论文共同通讯作者Jerson Lima Silva博士说， 这一发现可能是设计针对包括胶质母细胞瘤在内的侵袭性癌症的疗法的关键，其中在胶质母细胞瘤中，突变的p53 起着主导作用。

利用先进的生物物理技术和荧光显微镜，研究者研究了三种特定的 p53 突变： M237I，常见于胶质母细胞瘤；R249S，普遍存在于；R248Q，与有关。他们发现，这些p53突变体不仅改变了p53的行为，还引发p63和p73形成淀粉样结构，进一步推动癌症进展。

图片来自Communications Chemistry, 2024, doi:10.1038/s42004-024-01289-x

Silva解释说， 正常的p53可以形成功能性生物分子凝聚物，而这些突变体则大大加快了向固态、淀粉样状态的转变。这种转变通过一种类似朊病毒（prion）的机制进行，将 p63 和 p73凝聚物转化为淀粉样聚集物。这一过程可能对理解 p53 突变如何导致癌症发展至关重要。

令人兴奋的是，这项研究还发现肝素（一种广泛使用的抗凝剂）可以抑制这些有害聚集物的形成。这为预防或逆转p53突变体的恶性增强效应提供了一种潜在的治疗方法。

Silva博士补充说， 这一发现为通过干预p53、p63和p73的相变和聚集从根本上治疗癌症开辟了一个新领域。 （100yiyao.com）

参考资料：

Elaine C. Petronilho et al. . Communications Chemistry, 2024, doi:10.1038/s42004-024-01289-x.

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