Acta Pharm Sin B：选择性T细胞磷酸化激活阿唑定在胸腺组织中具有免疫保护作用

来源：100医药网 2024-09-25 10:35

本研究表明FNC在胸腺细胞中富集，并有效代谢为其三磷酸化活性形式，激活免疫细胞并发挥抗sars-cov -2活性。

胸腺是一个重要的器官和内分泌腺，在免疫活性T细胞的成熟中起着至关重要的作用，T细胞可以防御包括病毒和细菌在内的各种病原体。为此，T细胞经历正选择和负选择，以消除胸腺中无功能和自我反应的T细胞。严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARSCoV-2)可通过整合素作为T细胞上的SARS-CoV -2受体进入T细胞并失调相关的免疫反应。

临床研究表明，SARS-CoV -2的t细胞感染及其相关免疫反应与2019冠状病毒病()的病情严重程度和预后有关。与存活者相比，死于COVID-19的患者的循环T计数较低。据报道，SARS-CoV -2可以感染胸腺T细胞，因此治疗covid - 19应同时抑制病毒和保护胸腺免疫细胞。

之前的研究表明，Azvudine (FNC)是胸腺归家抗sars - cov -2药物，剂量为5mg，仅在胸腺中检测到活性三磷酸化代谢物(FNC- tp) 。FNC作为合成病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的胞苷类似物，在细胞内代谢为活性的5 -三磷酸代谢物。该激活剂可以特异性作用于RdRp，在SARS-CoV-2 RNA合成过程中嵌入病毒RNA，从而抑制SARS-CoV -2复制，达到治疗COVID-19的作用。

中国国家药品监督局(NMPA)目前已批准FNC进行新型应急评估。在SARS-CoV -2感染动物模型中，FNC可显著降低COVID-19病毒载量，改善淋巴细胞谱，减轻器官损伤和炎症，保护胸腺免疫功能，快速治愈COVID-19。

核苷类似物(NAs)的治疗活性很大程度上取决于其有效转化为具有药理活性的磷酸化形式，许多细胞因素可能影响这一过程，如细胞类型、细胞周期、激活状态和感染状态。NAs使用与天然核苷相同的代谢途径来达到相应的三磷酸活性形式。

进入细胞后，抗病毒NAs通过来自救助途径的酶(核苷激酶、NMP激酶和NDP激酶)催化的三个连续反应转化为三磷酸。相反，它们的去磷酸化过程，如细胞质50-NT和磷酸化核糖基转移酶，与活性三磷酸对偶物相比，可能会增加非活性副产物的相对浓度，从而降低它们的效率。

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近日，来自中国医学科学院北京协和医学院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为 Selectively T cell phosphorylation activation of azvudine in the thymus tissue with immune protection effect 的文章，该研究表明阿兹夫定有强大的磷酸化能力，对病毒感染T细胞后可能具有潜在的治疗优势。。

胸腺是重要的免疫器官，负责T细胞的发育和分化。与幸存者相比，死于COVID-19的患者的循环T计数较低。阿兹夫定，也被称为FNC，是一种胸腺靶向抗sars-cov-2药物，用于治疗COVID-19患者。

FNC的结构及其三磷酸化代谢产物

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本研究采用单细胞转录组、蛋白质组学和平行反应监测(PRM)技术，深入研究了FNC在大鼠和SARS-CoV-2恒河猴胸腺中的激活过程。结果表明，胸腺免疫细胞对胞苷类似物如FNC具有强大的代谢能力。参与FNC磷酸化过程的关键酶，如Dck、Cmpk1和Nme2，在cd4 + T细胞、cd8 + T细胞和DP (cd4 + cd8 +)细胞中高表达。

此外，FNC可以上调多种细胞类型的磷酸化激酶，同时下调磷酸酶、磷酸核糖基转移酶和脱氨酶。胸腺对胞苷类似物FNC的强大磷酸化能力，以及FNC对NAs代谢系统的激活作用，可能有助于其在胸腺中的富集和免疫保护作用。这表明，在评估NA药物特性时，考虑磷酸化激酶的表达水平是至关重要的，是抗病毒药物设计的一个重要因素。

FNC对胸腺内不同免疫细胞类型的核苷酸和核苷类似物代谢系统具有激活作用，并激活免疫细胞的抗sars - cov -2活性

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综上所述，本研究表明FNC在胸腺细胞中富集，并有效代谢为其三磷酸化活性形式，激活免疫细胞并发挥抗sars - cov -2活性。这些发现表明，与其他类型的NAs相比，胞苷类似物在病毒感染T细胞后可能具有潜在的治疗优势。因此，在评估抗病毒药物性能时，评估NAs磷酸化激酶的表达水平是至关重要的，因为NAs的磷酸化激活能力是抗病毒药物设计时需要考虑的重要因素。( 100yiyao.com）

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