清华大学杨茂君团队连续发文破译线粒体超大分子量多酶复合物的全景空间结构及组装机制

来源：生物世界 2024-10-05 09:06

丙酮酸脱氢酶复合体（Pyruvate Dehydrogenase Complex，PDHc）和 酮戊二酸脱氢酶复合体（2-Oxoglutarate Dehydrogenase Complex，OGDHc）是定位于线粒体基质的超大分子量多酶复合物。二者同属 -酮酸脱氢酶复合体家族（OADHc family），该家族成员主要由三个种类的酶单元多聚构成：（E1） -酮酸脱氢酶家族蛋白；（E2）酰基转移酶家族蛋白；（E3）黄素蛋白；其分子量在4到10兆道尔顿（MDa）之间。

长期研究表明，OADHc在线粒体内多条能量代谢通路上均发挥重要作用。其中，PDHc作为糖代谢过程中的门控蛋白（gatekeeper），负责催化糖酵解终产物丙酮酸的氧化脱羧，生成三羧酸循环的初始底物乙酰辅酶A，承担着连接两大代谢途径的枢纽功能。OGDHc催化 酮戊二酸的氧化脱羧，生成NADH和琥珀酰辅酶A，是三羧酸循环中关键的限速酶。此外，OGDHc在其他细胞代谢活动中也扮演着重要角色，包括调控蛋白和Ca2+信号，控制多种蛋白的翻译后修饰，以及调控基因表达的功能。

临床研究证实，PDHc和OGDHc的催化活性对人体内血糖平衡的维持起到关键作用。这两种多酶复合物的功能缺陷将引起线粒体供能障碍，导致包括帕金森综合征、病在内的多种神经退行性疾病，以及高乳酸血症、Leigh氏综合征等一系列严重的代谢疾病2。

OADHc多年来一直是能量代谢领域内的研究热点之一。然而，由于该家族复合体的组成复杂、构象多变、且整体结构具有高度柔性，导致人们始终无法一窥其全貌。复合体的核心亚基构成比例和外周亚基分布规律等具体结构信息也始终存在争议。

因此，深入研究PDHc和OGDHc的结构与功能，对于理解OADHc家族蛋白的动态催化反应机理和相关疾病的发病机制具有重要意义。杨茂君课题组近十年来一直在努力开展这些能量代谢相关重要复合物结构、功能及药物开发研究。

近期，清华大学/北京生物结构前沿研究中心杨茂君课题组和李赛课题组合作，在 Protein Cell 期刊上发表了题为：Molecular architecture of mammalian pyruvate dehydrogenase complex 的研究论文。

清华大学/北京生物结构前沿研究中心杨茂君课题组在 Nature Communications 期刊发表了题为：Molecular architecture of the mammalian 2-oxoglutarate dehydrogenase complex 的研究论文。

这两项研究工作首次揭示了哺乳动物PDHc和OGDHc的整体空间结构，并通过相关生化实验，提出了全新的PDHc及OGDHc分子组装机制。这一进展不仅为理解OADHc家族蛋白的功能提供了新的视角，还能为分子动力学模拟，靶向PDHc和OGDHc的药物研发，以及能量代谢疾病的治疗提供新的思路。