Cell系列综述：刘光慧团队在单细胞水平上概述代谢衰老的异质性

来源：生物世界 2024-10-07 11:12

该综述详尽地概述了代谢衰老在组织和细胞异质性上的特征，并分析了这些异质性对干预措施的反应。同时深入剖析了衰老过程中关键代谢途径的脆弱性，并评估了在不同器官和细胞类型中代谢衰老干预策略的效能。

近日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员和北京基因组研究所（国家生物信息中心）任捷研究员团队在 Cell Press 细胞出版社旗下期刊 Trends in Endocrinology Metabolism 上发表了题为：Exploring the heterogeneous targets of metabolic aging at single-cell resolution 的综述文章。

该综述详尽地概述了代谢衰老在组织和细胞异质性上的特征，并分析了这些异质性对干预措施的反应。同时深入剖析了衰老过程中关键代谢途径的脆弱性，并评估了在不同器官和细胞类型中代谢衰老干预策略的效能。

1、代谢衰老中的细胞异质性

1）脂质代谢与衰老

脂质在调控衰老与寿命中扮演关键角色，多数器官衰老伴随脂质积聚和脂肪酸利用障碍（图1）。肝脏作为脂质代谢的关键器官，在衰老中脂质积累增多，呈现空间异质性，并伴随合成信号通路激活。脂肪组织在维持机体脂质代谢平衡中同样至关重要。衰老脂肪组织中CRTC2水平上升，降低PPAR 表达，加速细胞衰老，引发脂肪细胞功能衰退及慢性代谢性疾病。载在脂质体内转运中起中介作用，尤其在神经系统，载脂蛋白E促进胆固醇外流，增强小胶质细胞清除 淀粉样蛋白，为治疗提供新思路。

图1. 单细胞层面的代谢衰老研究

2）葡萄糖代谢与衰老

葡萄糖是人体必需的营养物质，其代谢减少和糖耐量降低是衰老的常见现象。研究发现，老年小鼠肝细胞中FOXO1表达增加，抑制FOXO1能显著改善老年小鼠的葡萄糖耐受不良，表明FOXO1可能是治疗年龄相关代谢疾病的潜在靶点。胰岛在糖代谢调控中发挥核心作用，胰岛衰老过程中， 细胞和 细胞易发生异常变化。特别是，年老个体 细胞中内质网分子伴侣蛋白HSP90B1的上调表达，会阻碍胰岛素分泌，提示HSP90B1可能是调节老年人糖耐量的关键靶点。这些发现为针对代谢衰老的干预策略提供了新的科学依据。

3）能量代谢与衰老

能量代谢转化营养物质为能量（ATP）。衰老及其相关疾病与能量供需失衡紧密相连，常呈现氧化应激、氧化磷酸化损伤、线粒体数量减少和线粒体DNA变异等特征。研究揭示，中年雌性小鼠卵巢中与年龄相关的基因表达已出现，特别是NAD+依赖性酶的关键辅因子CD38表达上升，导致NAD+水平下降，加速卵巢衰老。同时，衰老过程中，小鼠心肌与骨骼肌线粒体数量减少，功能受损，使得SIRT2和FOXO3成为心脏和骨骼肌衰老干预的潜在靶点（图2）。

图2. 细胞能量代谢与衰老的普遍互作机制

2、代谢衰老干预策略

近期，科研人员发现靶向代谢紊乱因素能显著延缓衰老（图3）。鉴于不同组织和细胞对代谢衰老的反应各异，这一发现促进了多样化的干预策略的发展。

1）饮食调整

热量限制和生酮饮食等饮食干预措施，已被证实能显著改善多种细胞类型的代谢平衡，有效延缓细胞衰老。单细胞研究显示，脂肪、和肾脏等关键器官对热量限制敏感，并通过降低Cebpd表达抑制脂质合成。生酮饮食模拟亦能减少小鼠细胞的衰老标志物。这些发现为有针对性地通过饮食调整干预代谢衰老提供了科学依据。

2）运动调节

运动通过增加能量消耗，深刻影响代谢过程。跨器官的单细胞分析表明，运动对神经和肌肉干细胞有益，促进年轻小鼠的柠檬酸循环和不饱和脂肪酸合成，激活老年个体的AMPK和甘油磷脂代谢。运动还通过增强白色脂肪组织中的间充质干细胞的昼夜节律基因表达，改善性和脂肪生成，促进能量产生和嘌呤代谢。

3）药物干预

，作为Ⅱ型的一线治疗药物，不仅能延长患者生存期，还能增强小肠干细胞和上皮细胞的代谢，延缓衰老。多种代谢物如牛磺酸、阿卡波糖和亚精胺通过调节代谢过程保护老年个体。补充NAD+前体可延缓细胞功能衰退。senolytic药物策略通过清除衰老细胞，缓解SASP和反应，恢复代谢平衡，为代谢衰老干预提供新策略。

4）微生物调节

衰老伴随的肠道菌群失调，如氧化三甲胺、胆汁酸和短链脂肪酸的变化，通过影响胆固醇和脂质代谢、激素稳态，引发衰老相关疾病。年轻小鼠菌群移植能重塑年老小鼠的肠道微生物群和代谢产物，提升活力。菌群移植还通过肠-脑轴改善大脑衰老，提升认知功能，为延缓衰老、预防神经退行性疾病开辟新途径。

5）年轻细胞和体液环境干预

基于年轻细胞或体液的策略如异体共生、骨髓移植和脑脊液输入，在衰老生物学中展现潜力。单细胞研究显示，年轻骨髓移植显著延缓衰老。年轻血液输入恢复多器官线粒体功能。年轻小鼠脑脊液输入老年小鼠，通过促进海马区少突胶质前体细胞增殖和成熟，增强记忆，显示年轻脑脊液对衰老大脑的促再生潜力。

图3. 代谢衰老的干预策略

3、代谢衰老研究面临的挑战

代谢衰老研究的核心问题集中于：系统性地分析不同细胞代谢变化如何促成组织器官功能的衰老退化；以及如何针对性地干预特定代谢障碍，以预防或逆转衰老相关的功能衰退，并促进健康老龄化。为此，深入理解代谢衰老的系统性、复杂性和异质性至关重要，需关注微环境基因表达的异质性、细胞阶段变化的特异性，以及代谢活性的空间分布异质性。

我们对细胞异质性的认识主要来自单细胞转录组研究。全面揭示代谢衰老的系统性变化，需要进一步整合转录组学、代谢组学与蛋白质组学的研究方法，并利用人工智能技术，如迁移学习和大语言模型，多维度构建代谢衰老调控网络，识别关键的调控节点。物种差异、遗传背景、性别、生理年龄等因素增加了研究的复杂度。因此，倡导跨学科合作，建立和标准化协议，形成研究联盟，共同面对挑战，为发现代谢衰老的潜在靶点和干预策略提供新洞见（图4）。

图4. 代谢衰老的挑战与前瞻

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）任捷研究员、北京干细胞与再生医学研究院/中国科学院动物研究所马帅 致一 研究员与首都医科大学附属北京安贞医院孙淑慧副研究员为论文的共同通讯作者。首都医科大学附属北京安贞医院孙淑慧副研究员和中国科学院动物研究所蒋萌萌特别研究助理为论文的共同第一作者。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻