《自然》:最适合“双免疫方案”的肺癌患者群体可能被找到了! |
来源:奇点糕 2024-10-14 10:00
在荷瘤模型小鼠身上测试不同的免疫单药或联合治疗策略时,研究者们发现CTLA-4抑制剂单药治疗就足以抑制Keap1缺陷型肿瘤,联合PD-1/L1抑制剂±化疗则效果更好。在《自然》上,一项由得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究者牵头开展的最新研究成果,就揭示了双方案的全新优势,也有望指导临床用药:双免疫方案(或与化疗协同)可能适用于晚期中相当多见,且不利于免疫治疗起效的STK11和/或KEAP1突变阳性患者。
研究者们分析了临床III期关键研究POSEIDON数据,并在实验中证实Keap1缺失是基因组层面对双免疫方案疗效最有力的预测指标;从作用机制上看,STK11/KEAP1突变会导致抑制性髓系细胞增多、CD8+T细胞减少,使微环境呈免疫抑制性,而在PD-1/L1抑制剂治疗的基础上加用CTLA-4抑制剂,可通过重编程髓系细胞和激活CD4+效应T细胞逆转免疫抑制。
论文首页截图
熟悉免疫治疗的读者们肯定不会对STK11和KEAP1陌生,它们本来都是抑癌基因,但不计其数的数据都显示,它们一旦发生变异(以功能缺失突变为主),就会成为阻碍免疫治疗对NSCLC患者见效的关键 绊脚石 ,且此前也没有什么特别适合STK11和/或KEAP1突变阳性患者的联合治疗策略,至少免疫+化疗方案在此次分析中也被证实效果不佳。
研究者们又调取了Foundation Medicine队列中8000余例肺腺癌患者的基因组和免疫资料,发现KEAP1突变阳性NSCLC的肿瘤突变负荷(TMB)比STK11/KEAP1野生型肿瘤明显更高,所以可以排除TMB的影响,而STK11突变阳性肿瘤的PD-L1表达水平明显偏低,PD-L1阴性肿瘤中尤其多见STK11突变,可能部分解释了免疫治疗的效果不佳。
那双免疫方案会是 及时雨 吗?评估度伐利尤单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab+标准化疗方案(TDCT)一线治疗晚期NSCLC的POSEIDON研究[3],就提供了现成的数据源,在研究纳入的612例基因突变状态可评估患者中,分别有14%和6%患者存在STK11和KEAP1突变,而TDCT方案在STK11/KEAP1突变双阳性患者中的疗效数据相对最好。
根据STK11、KEAP1及KRAS突变状态,对POSEIDON研究疗效数据进行的分层结果
既然对POSEIDON研究数据的分析证实双免疫方案可能有用武之地,接下来的战场就转移到实验室的机制探索了。实验首先明确证实,Stk11和Keap1缺失或失活都可以直接导致免疫逃逸和免疫治疗耐药,其中Stk11直接促进肿瘤增殖的作用更明显,而Keap1对双免疫方案的起效影响更大。
在荷瘤模型小鼠身上测试不同的免疫单药或联合治疗策略时,研究者们发现CTLA-4抑制剂单药治疗就足以抑制Keap1缺陷型肿瘤,联合PD-1/L1抑制剂 化疗则效果更好;而对Stk11/Keap1突变双缺陷型肿瘤,只有CTLA-4抑制剂联合PD-1/L1抑制剂的双免疫方案才有明显效果,换成LAG-3或TIM-3抑制剂联合PD-1/L1抑制剂都不行。
免疫表型分析则显示,Stk11/Keap1双缺陷型肿瘤的典型特征是微环境内存在大量抑制性髓系细胞,CD8+细胞毒性T细胞则数量稀少,一看就是免疫冷肿瘤,但多个不同亚型的CD4+T细胞有所增加,它们也是CTLA-4抑制剂+PD-1/L1抑制剂双免疫方案处理后主要被激活的对象,其中的CD4+效应T细胞和CD8+T细胞,都对后续抗应答至关重要。
此外,双免疫方案处理还显著增加了诱导型一氧化氮合酶(iNOS)阳性抗原呈递细胞,以及单核细胞、中性粒细胞和MHC-II阳性肿瘤相关巨噬细胞的数量,且一部分iNOS阳性髓系细胞具有直接杀伤的能力,抑制iNOS也会削弱双免疫方案的疗效。
可能在双免疫方案治疗后被激活、参与抗肿瘤免疫应答的主要免疫细胞类型
总而言之,对于当前最难被免疫治疗或其它精准治疗惠及的STK11和/或KEAP1突变NSCLC患者,本次研究提出的双免疫方案可能就会是关键的破局者,不过要想改写临床实践和推荐,可能还得来点大规模前瞻性研究专门入组这部分患者,提供高质量证据才行。
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