Cell Metab :卜鹏程团队合作揭示果糖通过抑制M1型肿瘤相关巨噬细胞的极化促进结直肠癌发生发展的新机制 |
研究团队利用自发(APCmin/+)和原位异种移植小鼠结直肠癌模型发现每天摄入330ml可乐剂量的高果糖浆(每天灌胃400 l,25%高果糖浆溶液,葡萄糖:果糖=45:55)【2】,不会引起小鼠肥胖,但明显促进小鼠结直肠癌的发生和生长。流式细胞术和组织多色荧光染色分析发现高果糖浆显著下调肿瘤微环境中巨噬细胞尤其是M1-like TAMs的比例。研究人员发现是糖浆中的果糖抑制了M1-like TAMs的极化。GLUT5(glucose transporter 5)是特异性果糖转运蛋白,敲除髓系细胞中GLUT5能够逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用,并且抑制原位结直肠癌的生长。
果糖被细胞摄入后会迅速被果糖激酶KHK磷酸化生成F1P,继而进入糖酵解途径。研究人员先是依次敲低了巨噬细胞中KHK及其下游代谢酶 ALDOB和TKFC,发现敲低下游代谢酶并不会逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用,提示果糖并非通过KHK及其下游代谢产物调控M1-like TAMs极化。已有文献报道在髓系细胞中果糖主要被己糖激酶HK2磷酸化生成F6P,然而,无论是与果糖有相似下游代谢产物的葡萄糖,还是葡萄糖类似物2-DG,都不能逆转果糖对M1-like TAMs极化的抑制作用。考虑到HK2催化果糖代谢的米氏常数远大于葡萄糖,研究人员联合基于13C6标记果糖的代谢流分析和靶向代谢组学分析,发现与肝细胞(果糖主要的代谢细胞)相比,巨噬细胞中果糖的代谢速率极其缓慢,提示果糖可能通过HK2而不是其下游代谢产物抑制M1-like TAMs的极化。随后,研究人员发现果糖促进HK2与ITPR3的相互作用,利用Alphafold multimer和蛋白质免疫共沉淀实验,预测并验证了HK2与ITPR3的相互作用位点。ITPR3是内质网上重要的Ca2+转运通道组成蛋白,果糖能够显著减少线粒体相关内质网膜(MAM)的形成并降低细胞质基质和线粒体中Ca2+浓度,敲除GLUT5或在敲低HK2的BMDMs中回补不与ITPR3相互作用的HK2突变体,均能逆转果糖对MAM形成以及细胞质基质和线粒体中Ca2+浓度的下调作用。研究人员进一步的研究发现,果糖通过下调细胞质基质中的Ca2+浓度,抑制p38和STAT1的磷酸化以及p65入核,进而抑制M1-like TAMs极化。另一方面,果糖通过下调线粒体中的Ca2+浓度,降低线粒体中的ROS水平,抑制NLRP3炎症小体的活化,从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。
结直肠癌患者肿瘤单细胞转录组测序分析结果表明,GLUT5高表达的巨噬细胞亚群中M1-like TAMs相关标志物的水平显著低于GLUT5低表达的巨噬细胞亚群。巨噬细胞中GLUT5表达水平与患者的分级呈正相关,而与患者存活时间呈负相关。
该研究揭示了果糖作为信号分子通过抑制M1-like TAMs极化促进结直肠癌发生和生长的新功能,丰富了果糖调控细胞活性的作用机制。
高果糖饮食促进结直肠癌进展的机制图(Credit:Cell Metabolism)
医药网新闻- 相关报道
-
- 久坐伤身,但最新研究显示,增加站立时间并不能降低心血管疾病风险,反而带来额外问题 (2024-11-05)
- 全力以赴,共筑健康未来 梯瓦亮相第七届进博会,深化在华合作,拥抱中国机遇 (2024-11-05)
- Cell Metab :卜鹏程团队合作揭示果糖通过抑制M1型肿瘤相关巨噬细胞的极化促进结直肠癌发生发展的新机制 (2024-11-05)
- 北京在三级定点医疗机构全面展开国度医保会商药品落地任务 (2024-11-05)
- 北京市对于调整物理、康复医治医保报销政策的关照 (2024-11-05)
- 河北省定点医药机构相关职员医保付出资历治理施行细则 (2024-11-05)
- 3.5亿美元!Royalty与Syndax达成一项合成特许权使用费融资协议 (2024-11-05)
- Science重磅发现:婴幼儿时期吃甜食,增加成年后糖尿病和高血压风险 (2024-11-05)
- Adv Sci:安医大团队揭示佛手柑发挥抗焦虑作用的神经回路 (2024-11-05)
- Cell : 刘光慧/顾颖/张维绮/曲静团队揭示免疫球蛋白对衰老的双刃剑作用 (2024-11-05)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040