《细胞·干细胞》:神经元APOE4与小胶质细胞在阿尔茨海默病中「协同作案」! |
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来源:奇点糕 2024-11-13 10:21
APOE4神经元显著增加了小鼠的Aβ和p-tau沉积,在没有早发性AD突变的小鼠中,小胶质细胞耗竭减少了移植了人APOE4神经元的小鼠的Aβ和p-tau沉积。在最近的《细胞 》杂志上,美国旧金山Gladstone研究所神经疾病部门的研究团队发表了最新研究成果,他们发现,神经元APOE4和小胶质细胞的存在对于APOE4依赖性的A 和p-tau病理形成很重要,小胶质细胞的耗竭可以减少A 和p-tau病理,这些发现突出了神经元APOE4和小胶质细胞在AD发病机制中的协同作用[1]。
在以前的研究中,小鼠模型通常依赖于早发性AD或其它tau蛋白病相关突变来诱导病理,缺乏晚发性AD的关键人类特异性细胞标志,使得研究的转化性不佳。
随着人诱导性多能干细胞(hiPSC)研究的进步,hiPSC体外神经元模型已经能够模拟一些人类APOE4驱动的AD病理的细胞特征,但是体外细胞模型在模拟成熟细胞行为、产生A 或tau聚集体以及概括体内的多细胞相互作用方面又受到限制。
为此,研究团队开发了一种体内嵌合晚发性AD小鼠模型,将具有不同APOE基因型的hiPSC衍生神经元移植到敲入APOE的小鼠海马中[2]。这种混合的小鼠模型能够产生与晚发性AD病理近似的A 聚集物,便于研究在APOE4相关AD发病机制中,体内的人类神经元与其他类型细胞的相互作用。
将不同APOE基因型的人神经元移植给敲入不同APOE基因的小鼠海马中
在这次的研究中,研究人员将重点锁定在小胶质细胞上,因为它们在健康状态下负责清除病理蛋白聚集体,在AD患者中存在。他们使用集落刺激因子1受体的抑制剂PLX3397(PLX),能够在不显著影响其他脑细胞的情况下耗竭小胶质细胞。
移植了APOE4神经元的小鼠产生了A 聚集体,此前的没有APP突变的小鼠模型是无法产生的。绝大多数A 聚集体形成在移植的神经元周围100 m范围内,范围外极少,并且人A 特异性单抗染色也证实了这些A 聚集体是来自于移植的人类神经元。
与移植了APOE3神经元的小鼠相比,APOE4神经元小鼠的A 聚集体明显更多,这与此前发现的APOE4加剧A 病理相一致,而小胶质细胞耗竭后,APOE4神经元小鼠的平均A 聚集体数量减少了一半,支持人类APOE4神经元和APOE4小胶质细胞促进A 聚集体形成的观点。
小胶质细胞耗竭后,APOE4神经元小鼠的平均A 聚集体数量减少一半
另外,研究人员注意到,移植APOE敲除的神经元的小鼠比APOE4神经元小鼠有更多的A 聚集体沉积,且小胶质细胞耗竭对这些小鼠的A 聚集体没有影响,它们的A 聚集体更大,呈扩散的羽毛型结构,对这些A 聚集体的详细分析显示,它们的致密核心部分尺寸和数量与APOE4神经元小鼠没有差异,但是弥散部分明显增加。
这表明,从人类神经元中去除APOE特异性地促进了弥漫性A 聚集体的形成,且不受小胶质细胞耗竭的影响。
与A 聚集体一样,在移植APOE4神经元周围100 m范围内也发现了p-tau的沉积,小胶质细胞耗竭也成功减少了p-tau沉积。
对小鼠们的小胶质细胞的单细胞RNA测序显示,与移植APOE敲除的神经元的小鼠相比,APOE4和APOE3神经元小鼠的稳态小胶质细胞亚群减少,而相比APOE3,APOE4神经元小鼠的稳态小胶质细胞中促炎和AD相关基因的表达增加,这意味着APOE4相比APOE3,能够诱导促炎转录组变化,即使是稳态小胶质细胞也无法逃脱这种变化。
APOE4神经元小鼠相比APOE3和APOE敲除神经元小鼠的差异化基因表达分析
不但如此,APOE4神经元小鼠的促炎小胶质细胞亚群占比也远比APOE3和APOE敲除的神经元小鼠要高,许多炎症标志物表达增加。
综上所述,APOE4神经元显著增加了小鼠的A 和p-tau沉积,在没有早发性AD突变的小鼠中,小胶质细胞耗竭减少了移植了人APOE4神经元的小鼠的A 和p-tau沉积,证实了小胶质细胞促进人类神经元APOE4相关的A 和tau病理,对不同小胶质细胞亚群的表征则表明,去除特定的促炎小胶质细胞亚群可能是一个潜在的AD治疗方向。
参考文献:[1] Antara Rao, Nuo Chen, Min Joo Kim, et al. Microglia depletion reduces human neuronal APOE4-related pathologies in a chimeric Alzheimer s disease model. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2024.10.005.
[2] Najm R, Zalocusky K A, Zilberter M, et al. In vivo chimeric Alzheimer s disease modeling of apolipoprotein E4 toxicity in human neurons[J]. Cell reports, 2020, 32(4): 107962.
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