Cell子刊:抗体纳米凝胶偶联物,诱导癌细胞铁死亡 |
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来源:生物世界 2024-12-06 09:51
为了使IKE具有PD-L1靶向性,研究团队使用了抗体纳米凝胶偶联物(ANC)平台,将PD-L1抗体偶联到纳米凝胶(Nanogel)上,纳米凝胶封装了未修饰的IKE。美国麻省大学的研究人员在Cell 子刊CellChemicalBiology 上发表了题为:Therapeutic induction of ferroptosis in tumors using PD-L1 targeting antibody nanogel conjugates 的研究论文。
该研究发现,表达PD-L1的对铁死亡诱导剂(例如IKE)敏感,在此基础上,研究团队开发了抗体纳米凝胶偶联物(Antibody Nanogel Conjugate,ANC)平台,将PD-L1抗体偶联到纳米凝胶(Nanogel)上,纳米凝胶封装了IKE。PD-L1-ANC-IKE在体外和体内均可靶向表达PD-L1的细胞,并诱导其铁死亡,从而有效抑制肿瘤生长。
在这项最新研究中,研究团队在肿瘤细胞表型的背景下探索了铁死亡敏感性的分子基础。利用对铁死亡诱导剂敏感性显著不同的系进行分析,研究团队发现,PD-L1是铁死亡敏感性的细胞表面标志物。
接下来,研究团队进一步确定了PD-L1在促进铁死亡敏感性方面的肿瘤内在因果作用,并揭示了其机制 PD-L1通过抑制SLC7A11表达并降低谷胱甘肽(GSH)水平,从而促进对铁死亡的敏感性。
这些发现,再结合三阴性(TNBC)高水平表达PD-L1,研究团队尝试将铁死亡诱导剂靶向这些高表达PD-L1的肿瘤细胞。
出于这一目的,抗体-药物偶联物(ADC)是一个显而易见的选择。到目前为止,以上市的和正在进行临床试验的ADC药物均未涉及铁死亡诱导剂。
Imidazole Ketone Erastin(IKE)是一种很有前景的体内铁死亡诱导剂,但由于缺乏连接子连接,因此无法与ADC平台兼容。为了使IKE具有PD-L1靶向性,研究团队使用了抗体纳米凝胶偶联物(Antibody Nanogel Conjugate,ANC)平台,将PD-L1抗体偶联到纳米凝胶(Nanogel)上,纳米凝胶封装了未修饰的IKE。
PD-L1-ANC-IKE通过诱导铁死亡有效抑制体外和体内的肿瘤生长。重要的是,这种方法优于全身给药IKE,因为PD-L1-ANC-IKE可以增强IKE特异性递送到肿瘤细胞,并且只需较低的药物剂量即可达到治疗效果。
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