《科学》：浙大团队发现衰老相关认知障碍新机制，原来是神经元活动不能再调动线粒体能量了!

《科学》：浙大团队发现衰老相关认知障碍新机制，原来是神经元活动不能再调动线粒体能量了！

来源：奇点糕 2024-12-28 11:38

研究发现了一种神经元和突触兴奋性与线粒体DNA转录之间的偶联（E-TCmito），它的效力随着年龄的增加而减弱，导致了年龄相关的神经功能障碍。

来自浙江大学医学院的马欢教授带领研究团队在《科学》杂志上发表了最新研究结果[1]，他们发现了一种神经元和突触兴奋性与线粒体DNA转录之间的偶联（E-TCmito），它的效力随着年龄的增加而减弱，导致了年龄相关的神经，在衰老小鼠中，增强E-TCmito可以增强神经元的能量储备，增强记忆能力。

E-TC即兴奋-转录偶联，是一种神经元响应外部刺激，通过转录因子改变转录程序的过程。线粒体DNA（mtDNA）的转录对于线粒体实现供能的过程至关重要，研究人员猜测，在外部信息输入处理的过程中，神经活动可能也能够调控mtDNA转录（E-TCmito）。

他们首先尝试了在体外海马切片中阻断抑制性突触，增强兴奋性突触传递和神经元放电，激活神经元，这使得参与线粒体主要的供能过程，氧化磷酸化的一个关键基因，线粒体编码基因Mtco1的mRNA表达显著增加，这种增加可以被线粒体DNA转录阻断剂所抑制。这表明由突触激活驱动的mtDNA表达以转录依赖性方式发生。

在小鼠中，激活海马CA1区域的兴奋性神经元，也显著增加了Mtco1 mRNA的表达，其他一些关键的线粒体编码基因的表达也增加了，而细胞核编码基因则没有，mtDNA复制和转录因子Tfam的水平和mtDNA拷贝数也保持不变，这意味着E-TCmito主要调控mtDNA的转录，而非复制。

电刺激后小鼠的Mtco1 mRNA的表达增加

由于随着年龄的增长，突触功能会逐渐下降，研究人员检测了老年小鼠线粒体基因对神经元激活的反应，果然，与年轻小鼠相比，老年小鼠mtDNA表达的增加较少。

经典的细胞核E-TC过程是由神经活动驱动钙离子内流入神经元的树突、胞体或细胞核而启动的，导致钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）发生磷酸化，而后钙离子/环腺苷单磷酸反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化。

因此，研究人员选择性抑制了神经活动依赖的钙离子内流或线粒体CaMKII信号通路，观察到了参与氧化磷酸化的线粒体编码基因的表达降低。这揭示了E-TCmito有着类似经典E-TC的过程，依赖于神经活动诱导的线粒体钙离子内流。

由于老年小鼠相比年轻小鼠在神经元激活后的mtDNA表达增加减少，研究人员也检查了相应的线粒体钙离子内流的变化，发现果然内流减弱。据此，研究人员认为，在衰老过程中，线粒体能量代谢和神经元活动之间不匹配。

这种不匹配带来了显著的影响，当选择性抑制兴奋性神经元线粒体中的CREB时，小鼠在新位点识别测试和Y迷宫测试中表现出了空间记忆缺陷，在情境恐惧条件反射测试中表现出恐惧记忆缺陷。

为了逆转这些认知功能的下降，研究人员再次尝试操纵线粒体CREB，通过神经元活动依赖的钙离子增加诱导CREB基因表达。在16月龄的老年小鼠中，mtDNA表达增加，大脑中的能源物质ATP储备恢复至与年轻小鼠相当的水平，在和前面一样的测试中也表现较好。

综上所述，这项研究揭示了神经元线粒体E-TC这个过程在衰老过程中受损，提高其效力能够抵消年龄依赖性的认知供能下降，为对抗与衰老相关的认知功能下降提供了潜在靶点。

研究的共同第一作者，浙江大学医学院附属精神卫生中心的副研究员李雯雯认为，增强线粒体E-TC，能够增强学习记忆过程中线粒体基因表达水平，提升大脑的生物能量，并改善小鼠的认知功能，这为 多思考 抗大脑 衰老 提供了一定的理论依据[2]。

参考文献：

[1] Wenwen Li et al. Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice. Science 386, eadp6547(2024). DOI:10.1126/science.adp6547

[2] http://www.news.zju.edu.cn/2024/1220/c24345a3005339/page.htm

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻