Front Pharmacol：肠道微生态与代谢组学研究发现褪黑素或成糖尿病认知障碍治疗新希望

来源：100医药网 2025-01-01 10:30

研究表明褪黑素可改善糖尿病小鼠认知功能，减轻海马病理变化和炎症，调节肠道微生物群组成及代谢物谱，恢复短链脂肪酸水平，提示其通过调节肠道微生态和代谢组学改善糖尿病认知障碍。

在的众多并发症中，糖尿病认知障碍（DCI）逐渐成为影响患者的重要因素，尤其在老年患者群体中，其发病率的上升趋势令人担忧。DCI作为糖尿病的系统并发症，其发病机制复杂，与多种因素相关。随着中国人口老龄化加剧，糖尿病患者数量不断增加，DCI的患病率也随之上升。以往研究表明，肠道微生物群在DCI的发生发展中扮演着关键角色，而MEL在神经保护方面的抗氧化和抗炎作用已被广泛认知。然而，MEL通过肠道微生物群改善DCI的具体机制尚不明确。

最近，一项发表于Front Pharmacol的研究Effect of melatonin on gut microbiome and metabolomics in diabetic cognitive impairment深入探讨了褪黑素（MEL）对DCI的影响，发现MEL可能通过调节肠道微生物组和代谢组学发挥神经保护作用，为DCI的治疗带来了新的研究方向。

本研究采用12周龄雄性SPF级db-db小鼠和同龄雄性db-m小鼠作为实验对象，将db-db小鼠随机分为两组，分别接受生理盐水和MEL（20 mg/kg）腹腔注射，每日一次，持续6周，db-m组接受生理盐水注射。通过一系列严谨的实验方法，研究人员对MEL在DCI中的作用进行了深入探究。

在行为学测试中，Morris水迷宫（MWM）测试结果显示，db-db组小鼠逃避潜伏期显著长于db-m组，平台穿越次数少，目标象限停留时间短，辨别指数低，表明其认知功能受损严重。而接受MEL治疗的db-dbMEL组小鼠逃避潜伏期明显缩短，平台穿越次数增加，目标象限停留时间和辨别指数提高，这表明MEL能够有效改善db-db小鼠的认知功能。新物体识别（NOR）测试结果进一步证实了MEL对认知功能的改善作用。

图1. Morris水迷宫测试结果

生化指标检测方面，酶联吸附测定（ELISA）结果显示，db-db组小鼠血清IL-18水平显著升高，TNF- 水平虽无学差异，但MEL干预后，db-dbMEL组小鼠的IL-18和TNF- 水平均显著降低。免疫组化分析结果表明，db-db组小鼠海马区caspase-3和IL-1 阳性细胞光密度值高于db-m组，MEL治疗后明显降低，这意味着MEL能够减轻db-db小鼠海马区的炎症反应和细胞凋亡。

肠道微生物组分析借助16S rRNA基因测序技术，发现db-db组小鼠微生物群落 多样性有降低趋势， 多样性分析显示其菌群分布与db-m组明显不同，而MEL治疗使db-dbMEL组部分样本的菌群分布与db-m组相似。OTU分析揭示了三组小鼠肠道微生物群结构的差异，在门和属水平上，不同菌群的相对丰度存在显著变化。例如，Bacteroides、Dorea在db-db组中丰度增加，Prevotella丰度降低，MEL治疗后这些菌属的丰度发生了相应的逆转。

图2. MEL改变db-db小鼠的肠道微生物群组成

粪便代谢组学分析采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，结果表明MEL处理显著改变了小鼠粪便代谢物谱。差异代谢物多为脂质和类脂分子，如Suberic acid、Ganoderic acid等。在db-db组中，这些代谢物水平低于db-m组，MEL治疗后呈现升高趋势。KEGG通路富集分析发现，db-db组小鼠的HIF-1信号通路和糖酵解/糖异生通路显著上调，MEL治疗后相关通路发生变化。此外，短链脂肪酸（SCFAs）分析显示，MEL可逆转db-db小鼠粪便中乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs水平的降低。

图3. MEL处理后粪便代谢物的改变

相关性分析进一步揭示了肠道微生物群与DCI相关指标之间的复杂关系。MEL处理后，Dorea和Bacteroides与SCFAs、二肽和平台穿越次数呈负相关，与炎症因子和糖酵解代谢物呈正相关；Prevotella则呈现相反的相关性。这些结果表明，MEL通过调节肠道微生物群及其代谢产物，对改善DCI具有重要意义。

综上所述，本研究证实MEL可通过调节肠道微生物群组成、降低炎症水平和改善代谢紊乱，有效改善db-db小鼠的认知障碍。这一研究成果为DCI的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。然而，研究也存在一定局限性，如仅在动物模型中探索了MEL的治疗机制，其在人类中的疗效仍需临床试验进一步验证。未来，还需深入阐明微生物群-肠-脑轴中的分子通路和代谢物作用，为DCI的治疗开辟新的方向。（100yiyao.com）

参考文献：

Gao M, Li J, Han X, et al. Effect of melatonin on gut microbiome and metabolomics in diabetic cognitive impairment.Front Pharmacol. 2024;15:1489834. Published 2024 Nov 21. doi:10.3389/fphar.2024.1489834

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