恒瑞助燃DLL3 ADC

12月29日，恒瑞医药的一则公告再次将Delta样配体3（DLL3）这一高潜靶点推至聚光灯下。其DLL3 ADC药物SHR-4849的海外权益以超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。

如今国产创新药出海已屡见不鲜，恒瑞的国际化之路也越走越宽，现已实现12项创新药海外授权。不过，这笔交易背后仍有其独特意义。一方面，恒瑞的极致效率在这笔交易中体现得淋漓尽致，SHR-4849在2024年6月获批临床，12月就有了早期临床数据并落地BD合作，显示恒瑞已经建立了从快速研发到高效出海的效率模式，而且恒瑞聚焦DLL3的早期创新资产，也不止于SHR-4849，还有两款临床前项目。另一方面，这给布局DLL3 ADC的玩家打入了一剂强心针。SHR-4849在小细胞（SCLC）的I期临床研究中实现了73%的总应答率（ORR），是继再鼎医药的ZL-1310之后在该赛道传来的又一好消息。

DLL3靶向药物的开发，安进的tarlatamab率先验证了双抗路径，ADC或是下一条突破路线。近几年来，围绕DLL3靶点的BD交易逐步升温，其中不乏MNC的战略布局。2023年11月，诺华拿下了传奇生物DLL3 的全球权益。2024年1月，默沙东收购Harpoon Therapeutics囊获了DLL3三抗MK-6070（HPN328），接着在8月份就该药物又与第一三共达成强强合作。诸多迹象给DLL3药物指向了一个光明的未来。

恒瑞的火种

艾伯维重金收购而来的Rova-T曾被视为DLL3 ADC赛道的希望，然而最终倒在了III期临床阶段。业内认为，Rova-T的主要硬伤在于吡咯并苯二氮卓类（PBD）载荷的设计。领头羊Rova-T的失利，无疑给了DLL3 ADC赛道沉重一击，但赛道洗牌也从此开始。国内药企已在新一轮竞争中占据先机。根据医药魔方数据库，全球范围内共有10项DLL3 ADC在研管线，进入临床阶段的有4项，由国内企业包揽。恒瑞的SHR-4849处于第一梯队。在SHR-4849的开发上，恒瑞演绎了它的高效创新模式。2024年6月，SHR-4849获CDE批准临床，当月恒瑞便启动了一项治疗晚期实体瘤的I期国内研究（NCT06443489）。短短半年后，就取得了初步的积极结果。

据恒瑞披露，截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估的11例SCLC患者中有8例达到部分缓解，ORR约73%。要在SCLC这个恶性程度高、进展快的癌种上取得如此显著的疗效并不容易。Rova-T最初备受瞩目的I期ORR数据也不过44%，且这一数据还是针对DLL3高表达的患者。引进方IDEAYA认为，SHR-4849具有first-in-class或best-in-class的潜力。疗效优势建立在更好的分子设计上。SHR-4849的载荷选用了比PBD毒性更可控的拓扑异构酶I抑制剂，DAR值为8。

值得一提的是，SHR-4849不仅对DLL3中、高表达的不同系具有较强的增殖抑制活性，该药物还有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。旁观者效应的设计有其实际的临床意义。有研究显示[1]，虽然DLL3在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中表达上调，但其表达存在一定的异质性，这会削弱对DLL3靶向疗法的应答，而有旁观者效应加持的强效ADC或许可以克服异质性表达带来的挑战，德曲妥珠单抗就证明了这一点。解决肿瘤异质性的挑战，也是IDEAYA的战略目标所在。实现这一目标，IDEAYA认为进行药物联用是一种有效策略，引进SHR-4849也完全符合该公司的布局策略。IDEAYA规划将启动SHR-4849联合PARG抑制剂IDE161的临床试验。SHR-4849显现的多面潜力，体现了恒瑞在ADC领域多年深耕的功底。它从2010年便开始关注ADC药物研发。时至今日，恒瑞的ADC管线已相当丰富。

基于模块化ADC创新平台，已有包括SHR-4849在内的12款 ADC获批临床，其中HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）已申报上市，还有3款ADC处于III期临床。正是由于管线储备足够多，BD出去部分管线的海外权益可能是恒瑞当下最好的选择。如此可以更好放大管线的创新价值，亦无需太过担忧管线海外权益的流失而对整体创新布局造成负面影响。聚焦DLL3的布局，恒瑞也不只有SHR-4849，还有两款临床前资产以作候备，分别采用了ADC和双抗两种药物类型。通过SHR-4849的BD，恒瑞已经拿到了较高性价比的回报。在该药物获批临床之际，恒瑞当时披露的相关累计研发投入为2632万元，之后半年的临床试验开展自然会消耗更多的资金，但肯定还是远远低于首付款的7500万美元（约合5.48亿元），后续还有研发里程金和销售里程金。可以想象，恒瑞在SHR-4849上实现的效率模式以及价值回报，也将复制到更多产品管线上。

DLL3的燎原之势DLL3 ADC赛道的种子选手也不止SHR-4849。再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的国产DLL3 ADC。2024年10月再鼎公布的Ia期研究数据显示，在19例复发的广泛期SCLC患者中，ZL-1310的ORR为74%。此外，信达生物的IBI3009已于2024年9月启动了临床，映恩生物的DB-1314也在临床前浮出水面。尽管这个赛道尚处于早期发展阶段，但从各实力派玩家紧跟入局的动作中，就不难推演出未来的竞争势头。

事实上，围绕DLL3靶点的药物开发竞争，已在多条技术路线展开。在双抗赛道，安进的tarlatamab已于2024年5月实现产品上市的重要突破，而且获批准的局限期SCLC适应症并未限定DLL3的表达水平。据安进2024Q3财报，tarlatamab的首个完整季度销售额为3600万美元。在肿瘤业务布局中，安进将tarlatamab摆在了很高的优先级位置上，正在推进一项横跨广泛期和局限期SCLC的综合性全球临床开发项目。开发进度仅次于tarlatamab，勃林格殷格翰的DLL3/ CD3双抗obrixtamig（BI 764532）已进入II期临床阶段。基于该双抗，勃林格殷格翰还进一步挑战难度，开发了核药[89Zr]Zr-BI 764532。

近几年来，围绕DLL3靶点的BD交易增长趋势也越来越明确，其中MNC的参与带来了不小的热度，也进一步推动DLL3靶向药物开发向更全面的方向发展。围绕DLL3靶点的BD交易2023年11月，诺华以1亿美元预付款、超10亿美元的里程碑付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T疗法LB2102的全球权益，交易之时LB2102正在美国开展I期临床。诚然，实体瘤CAR-T的应用面临较大挑战，安进就曾尝试过开发DLL3 CAR-T疗法AMG 119，于2018年1月启动了一项I期研究（NCT03392064），却又在2021年3月暂停了该研究，之后便没有了下文。

不过，LB2102仍有希望成功，毕竟传奇开发CAR-T实力有目共睹，再加上有CAR-T 鼻祖 诺华的保驾护航。科济药业的舒瑞基奥仑赛已打了个样，带领实体瘤CAR-T向前跨越重要一步，其治疗的II期研究于近日达到了PFS主要终点。2024年1月，默沙东花费6.8亿美元收购了Harpoon Therapeutics，金额虽然不大，但是溢价超100%。此次收购获得的主要资产是一款DLL3三抗MK-6070（HPN328），该药物最独特的设计在于，仅有50kDa左右的分子量，可有效穿透实体瘤。接着在8月份就MK-6070的全球开发，默沙东又与第一三共达成强强合作。引进MK-6070，第一三共有着充分的考量。针对SCLC领域的布局，第一三共内部已有B7H3-ADC管线I-DXd，其与MK-6070的联合可能产生协同效应，因此第一三共将探索两者联合的临床研究。

与这一联用思路不谋而合，还有企业一步到位布局了B7-H3/DLL3双抗ADC。2024年7月，英诺湖医药与诗健生物合作开发的ILB-3103已经完成临床前候选产品（PCC）的药效学验证。从双抗、ADC，到CAR-T、三抗、双抗ADC、核药，由DLL3点燃的星星之火逐渐有燎原之势，也期待有更多的DLL3靶向药物能够填上SCLC领域的巨大空白。

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