Immunity：肿瘤相关巨噬细胞的抗原呈递，驱动了T细胞终末耗竭

来源：生物世界 2025-01-02 14:40

该研究发现，肿瘤相关巨噬细胞的抗原呈递驱动了T细胞从祖细胞耗竭状态进入终末耗竭状态，强调了TAM-T细胞相互作用和TAM抗原呈递在胶质母细胞瘤等实体瘤中驱动CD8+ T细胞耗竭进展的关键作用。

杜克大学医学院的研究人员在Cell 子刊Immunity 上发表了题为：Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion 的研究论文。

该研究发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的抗原呈递驱动了T细胞从祖细胞耗竭状态进入终末耗竭状态，强调了TAM-T细胞相互作用和TAM抗原呈递在胶质母细胞瘤（GBM）等实体瘤中驱动CD8+T细胞耗竭进展的关键作用，为提高癌症治疗效果开辟了新方向。

耗竭T细胞（Tex）可分为两个亚群：祖细胞耗竭T细胞（Tex_prog）和终末耗竭T细胞（Tex_term），Tex_prog处于一种类似的状态，其特征在于表达PD-1和TCF1，这种状态能保持T细胞的多能性，并对免疫治疗有反应。Tex_prog随后可能分化为Tex_term，Tex_term的特征是TOX、PD-1和TIM-3的高表达。

Tex_term具有更强的细胞毒性作用，但存活时间短且不可补充。促进维持Tex_prog是生成对免疫疗法有反应的肿瘤微环境（TME）的一个重要考量因素。尽管Tex_term细胞仍保留重要的抗毒性功能，但更能够反映免疫治疗反应性的还是干细胞样的Tex_prog的相对更新情况。而肿瘤微环境中介导Tex_prog向Tex_term转变的细胞间相互作用尚未完全明确。

肿瘤细胞常被认为是肿瘤微环境（TME）中T细胞的直接来源，也被认为是促进T细胞耗竭的慢性抗原暴露的来源。然而，浸润的髓系细胞，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和树突状细胞（DC）的抗原呈递，也可能促进T细胞耗竭。

在这项最新研究中，研究团队探索了调控向终末耗竭T细胞转变的肿瘤内细胞相互作用。研究团队定义了反映肿瘤内祖细胞耗竭-终末耗竭比（progenitor exhaustion-to-terminal exhaustion ratio，PETER）的指标，该指标在实体瘤中随着肿瘤进展而降低。

对胶质母细胞瘤（GBM）中Tex_prog和Tex_term的单细胞分析显示，随着时间的推移，Tex_prog细胞不成比例地丢失。耗竭集中在肿瘤特异性T细胞亚群，同源抗原暴露是获得Tex_term表型的必要条件。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM），而非肿瘤细胞，是控制Tex_prog向Tex_term转变的主要抗原暴露来源。清除肿瘤相关巨噬细胞（TAM），增加了多种肿瘤模型中Tex_prog细胞的比例，增加了祖细胞耗竭-终末耗竭比（PETER），并促进了肿瘤对抗PD-1单抗（ PD-1）免疫治疗的反应。因此，靶向TAM-T细胞相互作用，可能有助于提高免疫检查点阻断疗法的效果。

总的来说，该研究强调了TAM-T细胞相互作用和TAM抗原呈递在胶质母细胞瘤（GBM）和其他实体瘤中驱动CD8+ T细胞耗竭进展的关键作用。促进具有更高祖细胞耗竭-终末耗竭比（PETER）和可再生Tex_prog亚群的肿瘤微环境（TME），有望进一步提高治疗效果。

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