Cell Rep Med：类器官技术破解儿童恶性横纹肌样瘤代谢弱点——甲氨蝶呤与BAY

Cell Rep Med：类器官技术破解儿童恶性横纹肌样瘤代谢弱点——甲氨蝶呤与BAY-2402234带来新曙光

来源：100医药网 2025-01-07 10:00

儿童恶性横纹肌样瘤中核苷酸合成显著增强，甲氨蝶呤和BAY-2402234可有效抑制其核苷酸合成，诱导肿瘤细胞凋亡，在动物模型中甲氨蝶呤能延缓肿瘤生长，凸显了核苷酸合成作为治疗靶点的潜力。

在儿童肿瘤领域，恶性横纹肌样瘤（MRT）一直是棘手难题，其高侵袭性与有限治疗手段严重威胁患儿生命健康，也让科研与医疗界持续承压。儿童肾脏肿瘤中，MRT虽占比不高，却在幼儿甚至婴儿期就可能发病，可累及全身多部位，如脑部的非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）。这主要源于SMARCB1或SMARCA4基因双等位基因失活，使细胞分化和谱系特化紊乱。传统治疗对年幼或转移性患者效果不佳，寻找新疗法刻不容缓。

代谢重编程是癌症关键特征，肿瘤借此维持增殖，也成为治疗潜在方向。此前成人癌症代谢研究有成果，但儿童肾肿瘤尤其是MRT的代谢脆弱点不明。类器官技术的出现带来希望，其能保留组织遗传和表型异质性，利于研究肿瘤内在特性。

近期，一项发表于Cell Rep Med的研究Metabolic profiling of patient-derived organoids reveals nucleotide synthesis as a metabolic vulnerability in malignant rhabdoid tumors表明，儿童恶性横纹肌样瘤核苷酸合成增强，和BAY-2402234可抑制其核苷酸合成，诱导凋亡，并通过动物实验证实甲氨蝶呤能延缓体内肿瘤生长，为治疗提供新方向。

研究团队针对儿科肾肿瘤展开了全面而深入的研究，研究对象包括威尔姆斯瘤、肾（RCC）、MRT以及正常肾类器官及其匹配组织。通过运用主成分分析代谢基因的方法，研究人员发现肿瘤类器官在很大程度上保留了肿瘤实体特异性的代谢谱。其中，MRT表现出了独特的代谢特征，其嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成相关基因呈现出显著的富集现象。进一步的代谢物分析结果也证实了这一点，在MRT类器官中，嘧啶和嘌呤生物合成代谢物的水平明显高于正常肾类器官，例如二氢乳清酸、N-氨甲酰天冬氨酸、尿苷一磷酸（UMP）、肌苷一磷酸（IMP）、鸟苷一磷酸（GMP）和腺苷一磷酸（AMP）等物质的含量都有显著升高，而威尔姆斯瘤类器官则在三羧酸循环代谢物水平方面表现出较高的特征。

图 1. 小儿肾肿瘤亚型具有不同的代谢指纹

在明确MRT核苷酸代谢增强这一关键发现后，研究人员紧接着开展了一系列药物实验。他们选用了甲氨蝶呤（MTX）和BAY-2402234两种药物对多种肿瘤类器官进行处理。MTX能够通过多种作用机制对嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成过程进行干扰，而BAY-2402234则是一种对从头嘧啶合成酶DHODH具有强效抑制作用的药物。实验结果令人振奋，MRT和AT/RT类器官对这两种药物表现出了极高的敏感性，其半数抑制浓度（IC50）值处于纳摩尔范围，相比之下，正常肾类器官、横纹肌肉瘤（RMS）和威尔姆斯瘤类器官对这两种药物的敏感性则要低得多。通过Annexin V/DAPI标记实验进一步验证发现，MTX和BAY能够有效地诱导MRT类器官发生凋亡，而对正常肾类器官却没有产生明显的影响。

图 2. 从头核苷酸合成是横纹肌样瘤的代谢脆弱点

为了深入探究药物的作用机制，研究人员又开展了同位素示踪实验。实验结果表明，MRT在代谢过程中能够充分利用葡萄糖参与到多条关键的代谢途径中，并且其核苷酸的从头合成过程十分活跃。MTX和BAY这两种药物能够地抑制MRT中葡萄糖依赖的代谢途径，尤其是在核苷酸合成这一关键环节上发挥了显著的抑制作用，具体表现为减少了葡萄糖掺入核苷酸的量，同时降低了嘌呤和嘧啶的水平。此外，通过mRNA测序分析发现，在经过药物处理后，MRT中多数核苷酸生物合成基因的表达出现了下调的现象。并且，当补充相应的物质时，能够有效地挽救药物诱导的细胞死亡，这进一步为药物的作用机制提供了有力的证据支持。

在动物实验阶段，研究人员构建了异种移植模型。他们将MRT类器官通过皮下注射的方式植入到缺陷小鼠体内。当肿瘤体积生长到预定的标准后，给小鼠提供叶酸缺乏的饮食，随后对小鼠进行腹腔注射MTX药物。实验结果显示，MTX能够显著地延缓MRT肿瘤的生长速度，有效地抑制肿瘤细胞的增殖。然而，在实验过程中也发现部分小鼠出现了体重减轻等毒性反应，这也为后续的临床应用敲响了警钟，提示在临床治疗过程中需要密切关注药物剂量的控制以及毒性等方面的问题。

图 3. MTX在MRT异种移植模型中具有体内疗效

综上所述，这项研究取得了突破性的成果，成功地揭示了核苷酸生物合成是MRT的一个关键代谢弱点，为MRT的治疗提供了全新的潜在靶点。其中，MTX作为一种已经在临床上广泛应用的药物，有望迅速地进入到MRT临床治疗的研究进程中，而BAY-2402234也展现出了巨大的治疗潜力，亟待开展进一步的临床试验进行评估。尽管目前的研究还存在一些局限性，例如需要在更接近生理条件的环境下对研究结果进行验证，需要检测在治疗过程中肿瘤组织和血液中的核苷酸水平变化情况，以及需要深入探究可能出现的耐药机制等问题，但不可否认的是，这项研究已经为攻克MRT这一儿童癌症难题注入了强大的动力。相信在未来的研究中，如果能够围绕这些关键方向持续深入地开展工作，必将有望显著改善MRT患儿的治疗现状和预后，为儿童领域带来全新的希望和曙光，推动整个儿童肿瘤治疗事业向前迈出坚实的一步。（100yiyao.com）

参考文献：

Kes MMG, Morales-Rodriguez F, Zaal EA, et al. Metabolic profiling of patient-derived organoids reveals nucleotide synthesis as a metabolic vulnerability in malignant rhabdoid tumors.Cell Rep Med. Published online December 11, 2024. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101878

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