Nature : 靶向液

来源：生物世界 2025-01-24 10:00

研究表明，丙氨酰-tRNA合成酶 AARS1 介导了 p53 的乳酸化修饰，将肿瘤细胞代谢与蛋白质组修饰改变相结合而参与肿瘤的发生发展。

苏州大学生物医学研究院周芳芳/谢枫团队与浙江大学医学院附属第二医院张龙团队、杨兵团队及浙江大学高分子科学与工程系毛峥伟团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis的研究论文。

该研究发现并鉴定了FOXM1是一种发生相分离的致癌蛋白，FOXM1的凝聚是驱动三阴性转移的关键因素，而靶向FOXM1凝聚体能够抑制乳腺肿瘤的生长和转移，增强肿瘤原性，改善抗治疗效果。

在这项最新研究中，研究团队对乳腺中的相分离蛋白进行了筛选，发现并鉴定了 FOXM1 是一种发生相分离的致癌蛋白。

FOXM1 在液-液相分离（LLPS）状态下对致癌靶点具有超级转录活性，从机制上来说，致癌性FOXM1 与 FKH 共有序列 DNA 元件发生液-液相分离（LLPS），并在细胞核内将转录装置分隔开来，从而维持染色质可及性和超级增强子景观，这对于性生长至关重要。

在这一发现的基础上，研究团队通过筛选表观遗传化合物库，发现 AMPK 激动剂可抑制 FOXM1 凝聚。AMPK 在 FOXM1 的固有无序域（IDR）进行磷酸化，从而扰乱凝聚体，降低致癌转录，积累双链 DNA 以刺激固有免疫反应，并赋予离散的 FOXM1 激活免疫原性相关基因表达的能力。接下来，研究团队开发了一个遗传编码扩展正交系统，证明了在特定 IDR1 位点的磷酸化部分引起静电排斥，从而消除了 FOXM1 的液-液相分离（LLPS）和凝聚体的形成。

接下来，研究团队设计了一种靶向 IDR1 并携带 AMPK 磷酸化氨基酸残基的干扰肽 FIP4，用于破坏 FOXM1 的液-液相分离（LLPS），结果显示，富集 FIP4 的纳米颗粒（FIP4-NP）在减少肿瘤转移性生长、增强肿瘤免疫原性以及改善抗肿瘤免疫治疗方面展现出良好前景。

综上所述，该研究为筛选、研究以及靶蛋白凝聚体提供了全面、系统且普适的方法，揭示了 FOXM1 激活与其功能转换的分子机制，阐明了 AMPK 激活与肿瘤免疫原性调控之间的作用关系。该研究也为提高肿瘤免疫原性提供了新的治疗策略，具有重要的临床意义。

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2024年4月22日，苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis的研究论文。

该研究发现，丙氨酰-tRNA 合成酶 AARS1 是一种乳酸感知蛋白和乳酸转移酶，在肿瘤细胞中介导全局赖氨酸乳酸化修饰，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子 p53，并有助于肿瘤的发生。这一发现表明，AARS1 通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤的发生发展。

总的来说，这项发表于Cell的研究表明，丙氨酰-tRNA合成酶 AARS1 介导了 p53 的乳酸化修饰，将肿瘤细胞代谢与蛋白质组修饰改变相结合而参与肿瘤的发生发展。这一发现拓展了对蛋白质乳酸化修饰的分子机制的认知，揭示了乳酸代谢物与肿瘤发生发展之间的直接相互作用。

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