STTT:李剑/胡泽岚/李宝力团队发现,这种降糖药能够抗衰老 |
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来源:生物世界 2025-02-22 15:43
该研究不仅揭示了 MDH2 作为抗衰老治疗靶点及 Gli 作为先导化合物的潜力,更阐明了代谢与表观修饰在衰老中的复杂互作网络。衰老伴随着细胞内衰老细胞的积累,导致多种与年龄相关的病理变化,例如虚弱、癌症和多器官。逆转衰老过程的药物干预可以延缓这些疾病的发生,具有重要的社会和经济效益。然而,开发抗衰老药物的主要挑战在于找到有效的靶点。
表观遗传失调被认为是衰老的关键标志和驱动力,表明改善这种失调可能是缓解衰老表型的有效策略。组蛋白修饰的改变是表观遗传修饰的一种形式,在 DNA 组装和调控年龄相关基因表达中起重要作用。
2025年2月17日,华东理工大学李剑、胡泽岚及海南大学李宝力等人在Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为:Gilbenclamide targets MDH2 to relieve aging phenotypes through metabolism-regulated epigenetic modification 的研究论文。
该研究发现线粒体苹果酸脱氢酶 2(MDH2)可作为一种抗衰老新靶点,而经典降糖药格列本脲(Gilbenclamide,Gil)通过抑制 MDH2 来缓解衰老表型。
该研究不仅揭示了 MDH2 作为抗衰老治疗靶点及 Gli 作为先导化合物的潜力,更阐明了代谢与表观修饰在衰老中的复杂互作网络。
该研究旨在通过基于活性的蛋白质分析来发现抗衰老靶点,并探讨通过小分子化合物靶向代谢过程中的酶是否能够通过代谢-表观遗传调控缓解衰老表型。
该研究发现,线粒体苹果酸脱氢酶 2(MDH2)的表达水平与细胞衰老呈正相关,敲低 MDH2 可以延缓细胞衰老,而过表达 MDH2 则会加剧细胞衰老。
格列本脲(Gilbenclamide, Gil)是一种经典的降糖药物,该研究发现,它能够抑制 MDH2 的活性,在细胞水平,格列本脲将衰老相关 -半乳糖苷酶(SA- -gal)阳性细胞比例减少了 67%,从而恢复了成纤维细胞增殖能力。在动物模型水平,格列本脲将自然衰老小鼠寿命的中位数延长了 15%,将衰弱指数降低了 32%,并减轻了肝脏纤维化(胶原沉积面积降低了 54%)。而肝脏特异性敲除 MDH2 会消除格列本脲对自然衰老小鼠的益处。
从机制上来说,MDH2 的抑制或敲低会扰乱中心碳代谢,进而增强了甲硫氨酸循环通量并促进了组蛋白甲基化,值得注意的是,在 MDH2敲除的自然衰老小鼠肝组织中,H3K27 三甲基化(被确证为逆转细胞衰老的关键表观标记)显著升高。
抑制MDH2,通过代谢-表观遗传调控发挥抗衰老作用
总的来说,该研究发现了MDH2 可作为抗衰老靶点,并验证了格列本脲通过抑制 MDH2 缓解衰老表型的机制。MDH2 是三羧酸循环(TCA)中的关键酶,抑制 MDH2 通过代谢-表观遗传调控延缓了细胞和小鼠的衰老,格列本脲作为一种小分子 MDH2 抑制剂,具有开发为抗衰老药物的潜力。
该研究首次揭示经典降糖药格列本脲的抗衰老新机制,为 代谢-表观遗传 轴驱动的抗衰老药物研发提供了新范式。
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