Cell子刊：上海交大卢敏团队证实，“砒霜”挽救突变p53，通过免疫反应诱导自发肿瘤消退

来源：生物世界 2025-02-25 09:41

该研究首次在自发成瘤模型中证实了通过药物恢复 p53 的免疫激活功能，表明 p53 突变体可作为免疫治疗新靶点，为 p53 突变肿瘤提供了全新的治疗视角。

肿瘤抑制因子p53是癌症中最常发生突变的蛋白质，其在抗癌治疗中具有尚未开发的调节能力。

2025 年 2 月 21 日，上海交通大学医学院附属卢敏研究员、张苏江教授、宋花歆博士及上海交通大学生物医学工程学院丁显廷教授等在Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Pharmacological rescue of mutant p53 triggers spontaneous tumor regression via immune responses的研究论文。

该研究表明，三氧化二砷（ATO，俗称砒霜）在小鼠自发成瘤小鼠模型中重新恢复p53突变体的功能，从而诱导自发肿瘤消退，显著延长了其生存期，并进一步揭示了ATO 的肿瘤抑制作用依赖于CD8+ T细胞和IFN- 。此外，ATO 还能激活携带各种 p53 突变的人类以及来自接受 ATO 治疗的 p53 突变患者的原代样本中的 IFN 通路。这些发现表明，p53 突变体可作为癌症免疫疗法的替代治疗靶点。

肿瘤抑制基因（Tumor suppressor gene，TSG）约占已报道的 568 个突变性癌症驱动基因中的一半，癌基因（Oncogene）则约占四分之一，这表明 TSG 失活是癌症发展的常见驱动因素。

尽管 TSG 的细胞自主性抗癌活性已被充分证实，但近期在小鼠模型中进行的体内 CRISPR 筛选实验意外揭示了 TSG 在适应性免疫系统触发的癌细胞清除中具有重要且不可或缺的作用。这凸显了 TSG 关键的非细胞自主性免疫调控活性。然而，在体外组织培养的 CRISPR 筛选中，仅发现有限数量的 TSG 对细胞毒性 T 细胞杀伤具有必要性。这表明，完整的微环境（TIME）是 TSG 充分执行其免疫调节效应所必需的。尽管相关认知不断增长，但 TSG 的免疫调节活性尚未被应用于临床癌症治疗。

p53 是人类癌症中关键的肿瘤抑制因子。具有野生型 p53 功能缺陷的基因改造小鼠会在早期自发产生多种肿瘤类型。尽管与其他模型相比，这些模型需要更长的自发肿瘤形成时间，但由于其代表肿瘤发生发展的自然过程，在预测治疗效果方面具有重要作用。

令人鼓舞的是，在 p53 缺失或表达下调的小鼠中重新引入野生型 p53 可以有效减缓肿瘤进展，甚至引发自发肿瘤消退。这似乎归因于 p53 的常规功能（细胞周期阻滞、衰老和凋亡）与非常规功能（代谢调控、抗氧化功能、基因组稳定化等）的协同作用，以及 p53 的非细胞自主性免疫调节功能。

但遗憾的是，通过基因治疗恢复 p53 功能目前在临床实践中仍具挑战性。约半数的癌症患者中存在 p53 失活突变，这使得利用小分子药物重新激活突变型 p53 成为极具吸引力的替代治疗方案。但由于缺乏强效的再激活化合物，迄今为止在自发肿瘤模型中重新激活突变型 p53 仍是未被探索的治疗途径。

2020 年 12 月，卢敏团队在 Cancer Cell 期刊发表论文，发现了三氧化二砷（ATO，俗称砒霜）是一种强效的突变型 p53 的再激活化合物，ATO释放砷原子并共价结合砷结合口袋（ABP），显著增强了环-片层-螺旋（LSH）与 -折叠结构域间的相互作用，从而稳定了 p53 结构。

2023 年 4 月 5 日，卢敏团队在Science Translational Medicine 期刊发表论文，发现并鉴定了ATO 能有效挽救癌症中最常见的 800 个p53突变体中的390个结构型突变体，尤其对温度敏感型（TS）结构突变亚型展现出强大的功能恢复效力。更重要的是，基于该发现，研究团队首次在人体内（first-in-human）实现了 p53 功能恢复，并减少患者的微小病灶残留。

在这项研究中，研究团队进一步证明了使用 ATO 对温度敏感型 p53 热点突变 R282W 进行治疗，可以导致肿瘤自发消退，并显著延长小鼠的总生存期，同时激活免疫反应。因此，研究团队提出了肿瘤抑制基因（TSG）作为抗肿瘤免疫治疗的替代靶点。

在携带 p53 R279W 突变（对应人类热点突变 p53 R282W）的自发肿瘤小鼠模型中，ATO 治疗使其中位生存期从 164 天延长至 300 天，且效果依赖于 p53 的功能恢复。70% 的 ATO 治疗小鼠出现 T 自发消退。免疫缺陷小鼠（Rag1-/-）或 CD8+ T 细胞耗竭后，ATO 的抗肿瘤效果显著减弱，中和 IFN- 同样会削弱 ATO 的抗肿瘤疗效。

从分子机制上来说，ATO 通过结合 p53 的砷结合口袋（Cys124-Met133-Cys135-Cys141），稳定 p53突变体构象，从而恢复其转录活性。RNA 测序显示，经典 p53 靶基因（CDKN1A、MDM2）和干扰素通路基因同步激活。

研究团队进一步证实，在 10 种可被 ATO 挽救的 p53 I 型结构突变的癌细胞系中，均观察到 p53 靶基因和干扰素基因通路激活。患者在 ATO 治疗后，单细胞测序显示癌细胞中干扰素刺激基因（ISG）表达升高，且与 T 细胞互作增强。

该研究的核心发现：

三氧化二砷（ATO）触发p53突变小鼠的自发肿瘤消退并延长其生存期；

CD8+T 细胞和 IFN- 在 ATO 诱导的肿瘤消退中发挥重要作用；

ATO 在 p53 突变癌细胞系和原代癌细胞中触发 IFN 信号传导。

总的来说，该研究首次在自发成瘤模型中证实了通过药物恢复 p53 的免疫激活功能，表明p53 突变体可作为免疫治疗新靶点，为 p53 突变肿瘤提供了全新的治疗视角，将传统肿瘤抑制机制与免疫调控相结合，为开发 +免疫激活 联合策略奠定了理论基础。

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