Science:帕金森病的"分子帮凶"终现形!研究人员破解致病蛋白传播密码 |
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在患者的大脑里,一场致命的"分子瘟疫"正在悄然蔓延 错误折叠的 -突触核蛋白( -synuclein, -syn)如同传染性颗粒,沿着神经网络攻城略地。这种病理蛋白的跨神经元传播,被认为是疾病从手部震颤发展为认知障碍的核心推手。然而,一个困扰科学界二十年的谜题始终未解:这些蛋白纤维究竟如何突破神经元的铜墙铁壁?
2月20日发表于《Science》的突破性研究 Neuronal FAM171A2 mediates -synuclein fibril uptake and drives Parkinson s disease 给出了答案:一种名为FAM171A2的神经元表面受体,正是 -syn纤维入侵细胞的"特洛伊木马"。
研究团队通过分析百万级人群基因组数据,首次锁定FAM171A2基因的五个变异位点与帕金森病风险显著相关,携带特定基因型的人群患病风险提升达10%。更令人震惊的是,在517例患者脑脊液检测中,FAM171A2浓度与 -syn病理负荷呈现强烈负相关( =-0.38,P=1.39 10⁻ ⁵),暗示其直接参与致病蛋白的恶性循环。当研究人员通过基因编辑技术在小鼠模型中操控该基因时,发现了戏剧性逆转:过表达FAM171A2使 -syn纤维内吞效率提升3.2倍,导致黑质区多巴胺神经元死亡率飙升至68%;而特异性敲除该基因后,病理传播被遏制61%,小鼠甚至能在转棒测试中保持正常运动能力。
冷冻电镜与核磁共振技术揭开了分子层面的致命"握手" FAM171A2的胞外结构域通过精密的静电网络,选择性捕获 -syn纤维C末端的8个关键氨基酸,其结合强度(KD=33nM)比单体蛋白高出三个数量级。这一发现不仅解释了病理蛋白的传播机制,更为药物研发指明方向:在虚拟筛选中脱颖而出的物bemcentinib,能嵌入两者结合界面,使 -syn纤维内吞率降低72%。该研究首次绘制出帕金森病传播的全景路线图,为开发阻断疾病进程的靶向疗法点燃了希望之火。
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