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最新研究发现曲妥珠单抗耐药的新机制,有望识破胆囊癌的“伪装术”

胆胰外科刘颖斌教授团队长期致力于胆道系统的基础与转化研究,聚焦胆囊癌,针对其预后差且治疗手段有限的临床困境,采用第三代长读长测序技术(PacBio SMRT)构建了首个涵盖胆囊正常组织、肿瘤组织及胆囊细胞系的全长转录组图谱。通过对肿瘤特异性RNA剪接事件的深度解析,首次鉴定出ERBB2基因的新型致癌剪接变异体ERBB2 i14e。该转录本在剪接因子ESRP1/2介导下生成,其编码的i14e蛋白可以显著促进肿瘤增殖。值得注意的是,在抗HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的压力选择下,该变异体的表达呈现适应性上调。干预实验表明,通过应用反义寡核苷酸(ASO)特异性阻断ERBB2 i14e的剪接,可以有效逆转肿瘤耐药。本研究不仅揭示了RNA可变剪接在胆囊癌靶向治疗耐药中的作用,更为优化现有治疗方案提供了创新性的分子靶点和干预策略,凸显了长读长测序技术在肿瘤基础研究中的独特价值。

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