Nat Neurosci：血管内皮细胞中的TDP

来源：100医药网 2025-03-31 14:01

该团队认为，这一新发现的血管内皮细胞亚群可能为靶向这种内皮功能障碍以预防疾病提供路线图，并从疾病患者的血液中开发新的生物标志物。

在一项发表在Nature Neuroscience杂志上的新研究中，来自康涅狄格大学医学院的研究人员揭示了一条新的科学线索，有可能解开导致（Alzheimer s disease, AD）等毁灭性神经退行性疾病的关键细胞途径，以及导致额颞型痴呆（frontotemporal dementia, FTD）和相关疾病肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）中大脑额叶和颞叶的渐进性损伤的关键细胞途径。

论文通讯作者为康涅狄格大学医学院生物学中心临时主任Patrick A.Murphy博士。论文第一作者为Murphy实验室博士生Omar Moustafa Fathy。这项研究是Murphy实验室与康涅狄格大学医学院阿尔茨海默病和神经退行性疾病研究领域的顶尖专家Riqiang Yan博士合作进行的。

这项研究对血管如何导致神经退行性疾病进行了新颖而重要的探索。虽然临床证据长期以来一直表明血脑屏障（BBB）功能障碍在神经变性中起作用，但内皮细胞的具体作用尚不清楚。

血脑屏障是一个关键的保护屏障，保护大脑免受可能引起炎症和功能障碍的循环因素的影响。尽管多种细胞类型有助于血脑屏障的功能，但是位于血管内壁的内皮细胞是它的主要成分。Murphy说， 在这个领域，人们经常说 我们的年龄和动脉一样大 。在各种疾病中，我们了解到血管内皮细胞的重要性。我毫不怀疑，在神经退行性疾病中也是如此，但观察这些细胞的作用是关键的第一步。

Omar、Murphy和他们的团队解决了一个关键的挑战：血管内皮细胞很少见，很难从组织中分离出来，这使得分析神经退行性疾病的分子途径变得更加困难。

为了克服这一点，他们开发了一种创新的方法，从储存在美国国家卫生研究院（NIH）赞助的大型生物库中的冷冻组织中富集这些细胞。然后，他们应用了一种可以直接测量单个细胞中蛋白水平信号反应的前沿方法，即CITE-seq，这标志着它首次在人体组织中使用。

对富集内皮细胞和小胶质细胞的人体组织样品的单核分析

这一突破导致了一个惊人的发现：来自三种不同神经退行性疾病 AD、ALS和FTD的血管内皮细胞具有基本的相似性，使得它们与健康衰老中的血管内皮细胞不同。一个关键的发现是TDP-43的耗竭，其中TDP-43是一种在遗传上与ALS-FTD相关的RNA结合蛋白，在AD中通常会被破坏。在此之前，研究主要集中在神经元上，但这项新的研究突显了血管内皮细胞中以前未被发现的功能障碍。

Omar说， 很容易将血管视为被动管道，但我们的发现挑战了这一观点。在多种神经退行性疾病中，我们看到了惊人的相似血管变化，这表明血管系统不仅仅是附带损伤，它还在积极影响疾病进展。认识到这些共性为针对血管系统本身的新治疗可能性打开了大门。

该团队认为，这一新发现的血管内皮细胞亚群可能为靶向这种内皮功能障碍以预防疾病提供路线图，并从疾病患者的血液中开发新的生物标志物。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Omar M. F. Omar et al, , Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-01914-5.

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