Science：北京大学姜长涛/乔杰团队发现能够改善脂肪肝的肠道真菌

来源：生物世界 2025-05-05 09:16

该研究构建了基于真菌分离芯片（FiChip）的肠道真菌原位培养及共生性评价系统——FOCUS-G，发现了适应宿主结肠中厌氧环境的肠道共生丝状真菌——嗅镰刀菌（Fusarium foetens）。 

北京大学基础医学院姜长涛教授、北京大学第三医院乔杰院士、庞艳莉研究员、温州医科大学附属第一医院郑明华教授及北京大学基础医学院汪锴研究员团队合作，在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite CerS6 ceramide axis的研究论文。

该研究构建了基于真菌分离芯片（FiChip）的肠道真菌原位培养及共生性评价系统 FOCUS-G，发现了适应宿主结肠中厌氧环境的肠道共生丝状真菌 嗅镰刀菌（Fusarium foetens）。

基于团队前期建立的与宿主代谢相关的酶活筛选系统，研究团队发现嗅镰刀菌显著抑制肠源神经酰胺合成的关键酶 神经酰胺合成酶 CerS6的活性，降低肠和循环神经酰胺含量，显著改善小鼠的MASH表型。进一步，研究团队利用多种色谱及光谱技术对嗅镰刀菌进行了基于活性筛选的代谢产物分离及结构鉴定，最终确定聚酮类化合物 FF-C1 是抑制肠 CerS6 活性的关键菌源成分，并解析了 FF-C1 对 CerS6 的抑制机制。

为了明确肠道真菌共生体的作用，研究团队开发了一种基于原位粪便环境培养的方法。利用该系统，研究团队证明了丝状真菌镰刀菌属（Fusarium spp.）能够适应厌氧环境，并在小鼠体内建立稳定的定植。研究团队进一步发现这种真菌在人类粪便的测序数据中具有国际普遍性。因此，他们研究了肠道真菌是否在宿主疾病中发挥作用，特别是在小鼠模型中与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的进展中。 研究团队构建了基于真菌分离芯片（FiChip）的肠道真菌原位培养及共生性评价系统 FOCUS-G，从而获取更多未受人工干预且未被培养的真菌。利用 FOCUS-G，研究团队从中国五个不同地理区域志愿者的粪便样本中系统地分离出了 2137 株真菌菌株。通过针对肠道真菌分离株的氧适应性测试，研究团队发现镰刀菌属（Fusarium spp.）是一组能够适应结肠中普遍存在的厌氧条件的肠道丝状真菌。对全球肠道真菌研究的内部转录间隔区（ITS）数据进行分析，证实了镰刀真菌中的嗅镰刀菌（Fusarium foetens）在不同人类群体的肠道中普遍存在。研究团队进一步证明，通过单次灌胃，嗅镰刀菌能够定植于无菌和无特定病原体的小鼠结肠中。 研究团队进一步发现，嗅镰刀菌灌胃可通过抑制神经酰胺生物合成途径中的关键酶CerS6来改变神经酰胺代谢，从而改善小鼠的 MASH 进展。通过肠道特异性 CerS6 缺失和过表达，研究团队验证了 CerS6 在嗅镰刀菌介导的小鼠 MASH 改善中的作用。 利用色谱分析，研究团队发现，嗅镰刀菌产生的一种次级代谢物 FF-C1， 其通过直接、非竞争性结合抑制 CerS6 活性，从而改善小鼠 MASH 的进展和疾病结局。

总的来说，该研究构建了一种全新的基于 FiChip 的 FOCUS-G 系统，并发现一类完全适应肠道厌氧的丝状真菌 镰刀菌属，深入地探索了嗅镰刀菌是稳定定植在结肠环境中的共生性真菌，为肠道真菌研究提供新思路与范式。此外，该研究系统解析了肠道共生真菌嗅镰刀菌通过其次级代谢产物FF-C1抑制肠道神经酰胺合成酶CerS6活性，降低神经酰胺含量，从而逆转小鼠的 MAFL-MASH 进展的分子机制，提示了真菌是神经酰胺调控网络的关键环节，也为靶向 CerS6 治疗相关代谢性疾病提供新的干预策略。

姜长涛教授、乔杰院士、庞艳莉研究员、郑明华教授与汪锴研究员为论文共同通讯作者。北京大学基础医学院博士后周爽、博士研究生李盟以及北京大学第三医院副研究员王鹏程为论文共同第一作者。

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