Nature Biotechnology：小身材，大作为，研究人员如何“炼”出超强迷你基因编辑器NovaIscB？

如果我们可以精确地改写生命的蓝图，纠正那些导致遗传疾病的微小错误，或者巧妙地调控基因的表达，让细胞按照我们的意愿行事。这不是遥远的幻想，而是基因编辑技术正在开启的未来。长期以来，CRISPR-Cas9系统一直是这场革命中最闪耀的明星，它像一把精确的分子剪刀，为研究人员提供了前所未有的力量。然而，就像任何强大的工具一样，Cas9在真正应用于人体治疗时也面临挑战 它的 体型 相对较大，这限制了通过常见的病毒载体（如腺相关病毒，AAV）进行高效安全的全身递送。更关键的是，要在广阔复杂的基因组中做到真正的 指哪打哪 ，同时保持高效率和极低脱靶，仍然是需要不断攻克的难题。

于是，研究人员的目光投向了自然界的宝库。在演化的漫长历史中，生命孕育了无数巧妙的分子机器。OMEGA系统中的IscB蛋白，作为Cas9演化上的远亲，以其显著 迷你 的身材（约是SpCas9的三分之一）引起了研究人员的兴趣。这种紧凑性是AAV递送的天然优势。但早期的研究也发现，IscB系统似乎有着 小身材 的烦恼：它的引导RNA有效长度较短，这可能导致特异性不如人意，让它更容易结合到与目标序列有少量错配的非靶点上。如何在微小的IscB骨架上，同时实现媲美甚至超越Cas9的强大活性和特异性？这是将IscB从实验室的发现推向临床应用必须解决的关键问题。

5月7日《Nature Biotechnology》的研究报道 Evolution-guided protein design of IscB for persistent epigenome editing in vivo ，正是迎接这一挑战的探索之旅。研究人员没有止步于简单的筛选，而是结合了自然多样性的海选、基于蛋白质结构的理性设计以及前沿的深度学习辅助预测，对IscB进行了前所未有的深度改造。通过一系列巧妙的 工程手术 ，包括借鉴Cas9智慧的结构域嫁接和精细环路重塑，以及对引导RNA的优化，最终创造出一个全新的、既紧凑又高效且高度特异的IscB变体。更令人兴奋的是，利用这个微型新星，构建一个同样紧凑的可编程表观基因组编辑器，并首次证明它可以通过单一AAV载体在小鼠体内实现长达数月的持久基因沉默。