Nature Biotechnology:小身材,大作为,研究人员如何“炼”出超强迷你基因编辑器NovaIscB? |
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如果我们可以精确地改写生命的蓝图,纠正那些导致遗传疾病的微小错误,或者巧妙地调控基因的表达,让细胞按照我们的意愿行事。这不是遥远的幻想,而是基因编辑技术正在开启的未来。长期以来,CRISPR-Cas9系统一直是这场革命中最闪耀的明星,它像一把精确的分子剪刀,为研究人员提供了前所未有的力量。然而,就像任何强大的工具一样,Cas9在真正应用于人体治疗时也面临挑战 它的 体型 相对较大,这限制了通过常见的病毒载体(如腺相关病毒,AAV)进行高效安全的全身递送。更关键的是,要在广阔复杂的基因组中做到真正的 指哪打哪 ,同时保持高效率和极低脱靶,仍然是需要不断攻克的难题。
于是,研究人员的目光投向了自然界的宝库。在演化的漫长历史中,生命孕育了无数巧妙的分子机器。OMEGA系统中的IscB蛋白,作为Cas9演化上的远亲,以其显著 迷你 的身材(约是SpCas9的三分之一)引起了研究人员的兴趣。这种紧凑性是AAV递送的天然优势。但早期的研究也发现,IscB系统似乎有着 小身材 的烦恼:它的引导RNA有效长度较短,这可能导致特异性不如人意,让它更容易结合到与目标序列有少量错配的非靶点上。如何在微小的IscB骨架上,同时实现媲美甚至超越Cas9的强大活性和特异性?这是将IscB从实验室的发现推向临床应用必须解决的关键问题。
5月7日《Nature Biotechnology》的研究报道 Evolution-guided protein design of IscB for persistent epigenome editing in vivo ,正是迎接这一挑战的探索之旅。研究人员没有止步于简单的筛选,而是结合了自然多样性的海选、基于蛋白质结构的理性设计以及前沿的深度学习辅助预测,对IscB进行了前所未有的深度改造。通过一系列巧妙的 工程手术 ,包括借鉴Cas9智慧的结构域嫁接和精细环路重塑,以及对引导RNA的优化,最终创造出一个全新的、既紧凑又高效且高度特异的IscB变体。更令人兴奋的是,利用这个微型新星,构建一个同样紧凑的可编程表观基因组编辑器,并首次证明它可以通过单一AAV载体在小鼠体内实现长达数月的持久基因沉默。
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