Biomaterials：GelMA水凝胶“大显身手”，调刚度助肾脏类器官蜕变，模拟疾病开启肾病研究新篇章

Biomaterials：GelMA水凝胶“大显身手”，调刚度助肾脏类器官蜕变，模拟疾病开启肾病研究新篇章

来源：100医药网 2025-05-13 14:05

本研究表明，明胶甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶可支持hiPSC衍生的肾脏类器官生长分化，其中接近成人肾脏刚度的水凝胶能促进足细胞成熟，还可用于构建疾病模型，为肾脏疾病研究和治疗提供新途径。

在全球范围内，肾病（DKD）是一个沉重的健康负担，它已成为导致终末期肾病的主要原因。目前，肾脏疾病的治疗面临诸多挑战，而人类诱导多能（hiPSCs）衍生的肾脏类器官，为肾脏疾病的研究和治疗带来了新的希望。然而，现有的肾脏类器官存在可重复性差、结构和功能不成熟等问题。如何优化肾脏类器官的培养条件，使其更接近体内环境，成为科研人员关注的重点。

近期，发表于Biomaterials的一项研究Tuneable gelatin methacryloyl (GelMA) hydrogels for the directed specification of renal cell types for hiPSC-derived kidney organoid maturation，为解决这些问题提供了新的思路。

该研究聚焦于一种半合成的明胶甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶，旨在探究其对hiPSCs衍生肾脏类器官生长和分化的影响。研究人员通过控制GelMA溶液浓度，制备出具有不同机械强度的水凝胶，这些水凝胶的机械稳定性在长时间培养过程中表现出色。

图 1：GelMA水凝胶的制备与表征

在肾脏类器官的培养过程中，研究人员发现，GelMA水凝胶能够有效支持肾脏类器官的存活和自我组织。在培养早期，研究人员先将hiPSCs诱导分化为后原条（PPS）细胞，再进一步分化为肾间充质（MM）细胞。随后，将MM细胞聚集体包裹在GelMA水凝胶中进行培养。结果显示，经过优化的培养方法，如在包裹前进行48小时悬浮培养，能够显著改善类器官的组织结构和完整性。在培养至第24天时，通过H E染色可观察到明显的管状结构形成，荧光染色和RT-qPCR分析也证实了类器官内细胞的增殖、上皮化以及相关基因的表达变化，这表明GelMA水凝胶为肾脏类器官的生长提供了适宜的环境。

图 2：在5% w/v和15% w/v GelMA水凝胶中分化的第24天类器官的表征

不同机械强度的GelMA水凝胶对肾脏类器官内细胞类型的成熟有着显著影响。研究结果表明，在15% w/v的GelMA水凝胶（其刚度更接近成人肾脏组织，约5000-10,000 Pa）中培养的类器官，肾小球和管状结构更为成熟，尤其是足细胞的成熟度明显提高。通过RT-qPCR分析发现，与足细胞成熟相关的基因，如NPHS1、NPHS2、PODXL和CD2AP等，在15% w/v GelMA水凝胶条件下选择性上调。免疫荧光染色和透射电镜观察也进一步证实了这一结果，在15% w/v GelMA水凝胶中培养的类器官内，WT1阳性足细胞数量更多，且具有更明显的足突结构。相比之下，5% w/v的GelMA水凝胶（刚度约400 Pa，类似胚胎组织的柔软度）虽然能产生更多的近端小管结构，但足细胞成熟度相对较低。

图 3：在不同生物物理基质中分化的hiPSC衍生肾脏类器官在第24天显示出不同的结构形成和基因表达模式

此外，研究人员还构建了TGF 诱导损伤的模型，以探究机械环境对糖尿病肾病早期纤维化特征的影响。在实验中，他们对培养在不同刚度GelMA水凝胶中的类器官进行TGF 1振荡处理。结果发现，在较软的5% w/v GelMA水凝胶中，TGF 1处理后pSMAD3表达降低，相应地，肌成纤维细胞标记物 -平滑肌肌动蛋白（ -SMA）的表达也减少，这表明较软的基质环境对TGF 1诱导的肌成纤维细胞活化具有一定的保护作用。而在15% w/v GelMA水凝胶中培养的类器官，在TGF 1处理后，纤维连接蛋白、骨膜蛋白等纤维化相关蛋白表达上调，这为研究肌成纤维细胞活化和肾纤维化提供了有用的模型。

图 4：底物刚度调节TGF 1诱导的Smad信号传导和振荡处理后的纤维化相关标记物

综上所述，这项研究首次报道了GelMA水凝胶在hiPSCs衍生肾脏类器官分化中的应用。GelMA水凝胶具有可精确调控的机械性能、良好的批次间重复性以及在培养过程中的物理化学稳定性，为研究细胞命运决定和类器官成熟过程中的生物物理环境提供了有力工具。通过优化机械环境，GelMA水凝胶能够促进肾脏类器官中细胞类型的成熟，尤其是足细胞的成熟，并为模拟糖尿病肾病等疾病的纤维化过程提供了新的体外模型。这一研究成果为肾脏疾病的研究和治疗开辟了新的方向，有望推动再生医学领域的进一步发展，为肾脏疾病患者带来更多的治疗希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Clerkin S, Singh K, Davis JL, et al. Tuneable gelatin methacryloyl (GelMA) hydrogels for the directed specification of renal cell types for hiPSC-derived kidney organoid maturation.Biomaterials. Published online April 21, 2025. doi:10.1016/j.biomaterials.2025.123349

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