《免疫》：免疫抑制，“糖里有刀”!最新研究揭示MDSCs基于GAL

《免疫》：免疫抑制，“糖里有刀”！最新研究揭示MDSCs基于GAL-1糖链轴，实现免疫抑制和促肿瘤新生血管形成的机制

来源：奇点糕 2025-05-22 16:13

近日，阿根廷研究者们在Immunity期刊发表的一项研究成果[1]就显示，常常带头抑制抗肿瘤应答的髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs），就要借助糖基化作用驱动的机制，增强自身免疫抑制功能和促肿瘤新生形成的能力，在其中起关键作用的是糖结合蛋白半乳糖凝集素-1 (galectin-1, GAL1)，它会通过识别特定的糖基化表位，结合CD18 CD11b CD177受体复合物并以此激活STAT3信号，帮着MDSCs在肿瘤微环境中逞凶。

虽说MDSCs在癌症免疫应答领域研究中出镜率很高，但它们身上依然有着许多谜团，学界此前就还不清楚具体协调MDSCs免疫抑制和促肿瘤新生血管形成的机制，GAL1则是在既往研究中被报告的，参与免疫逃逸和肿瘤新生血管形成的靶点之一，但能不能把它和MDSCs联系起来，得看 案发现场 也就是肿瘤微环境里的证据了。

研究者们首先基于关键基因特征建立了一套MDSC评分系统，然后在多种实体瘤中证实，MDSC评分与GAL1编码基因LGALS1的表达呈明确正相关性，LGALS1的高表达也提示患者生存预后不良，该现象在（CRC）中尤为明显：GAL1高表达肿瘤富集表达免疫抑制与血管生成相关的关键基因，且有大量特征明显的髓系细胞（CD11b⁺CD14⁺CD15⁺）和调节性T细胞浸润，GAL1则主要由特定肿瘤相关成纤维细胞（CAF，特征为 -SMA⁺vimentin⁺）亚群产生。

在CRC小鼠模型中，沉默的Lgals1表达会使肿瘤内MDSC显著减少，它们对CD8⁺T细胞功能的抑制能力也明显减弱，而GAL1刺激则能通过上调MDSCs的免疫检查点（如PD-L1）表达等方式将此逆转，并使MDSCs分泌更多血管内皮生长因子（VEGF），即同时强化MDSCs的免疫抑制和促肿瘤新生血管形成功能；而GAL1发挥上述促癌作用的前提，是它能结合MDSC表面的 (1,6)-分支N-聚糖与poly-LacNAc等特定糖基化表位。

换句话说，如果没有这些糖基化修饰后的表位，GAL1的影响也就消失不见了，这也在接下来的体外细胞实验中被进一步验证，MDSCs表面还真就有大量可被GAL1识别并高亲和力结合的糖基化修饰特征，而且这些特征还是它们在骨髓时就已具备的，不能算是到了肿瘤微环境才学坏，只能说癌细胞如果能分泌GAL1，就相当于拿捏了MDSCs的先天软肋。

进一步具体的作用机制探索中，研究者们借助质谱分析发现，GAL1与潜在受体蛋白CD18共定位，而CD18则会与CD11b、CD177共同形成稳定的受体复合物，GAL1识别并结合该复合物后，主要会通过促进STAT3磷酸化（并轻度下调STAT1磷酸化水平），来调节STAT3信号的下游关键基因表达， 宏观调控 MDSCs的免疫抑制和促肿瘤新生血管形成功能。

因此使用抗GAL1单抗阻断这条通路，就能有效压制MDSCs促癌的嚣张气焰。同时研究者们还发现，在对免疫治疗不敏感的CRC和瘤中，MDSCs内存在糖基转移酶ST6GAL1表达的显著下调，而它负责合成的 (2,6)-唾液酸可覆盖糖链末端GAL1的识别位点，将小鼠的St6gal1敲除也确实加快了肿瘤生长，从另一个角度证实了GAL1的影响确实存在。

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