Bioact Mater : 干细胞打造“血管护航”微型肝脏!血管化肝微组织成功逆转小鼠急性肝衰竭

来源：100医药网 2025-05-28 15:05

本研究将人肝组织来源成人干细胞诱导的肝器官样体与诱导多能干细胞来源的血管器官样体共培养，构建血管化肝微组织，其可促进肝细胞成熟，移植后改善小鼠急性肝衰竭，具治疗潜力。

在现代社会，肝脏疾病正成为日益严峻的健康威胁。全球每年有数以百万计的患者因肝炎、酗酒、肥胖等原因陷入肝衰竭困境，而肝移植作为目前唯一有效的治疗手段，却面临供体短缺、排斥和术后并发症等多重挑战。如何通过再生医学技术构建功能性肝组织，成为医学界亟待突破的瓶颈。

近日，Bioact Mater刊载的Construction of vascularized liver microtissues recapitulates angiocrine-mediated hepatocytes maturation and enhances therapeutic efficacy for acute liver failure研究，为这一难题提供了新的解决方案。

一、核心突破：化肝微组织的构建与功能验证

1. 从到功能性肝器官样体

研究团队首先从人类肝组织中分离成人干细胞（ASCs），通过特定培养体系诱导其形成胆管细胞器官样体（COs）。这些COs不仅具备自我更新能力，还能在分化培养基中转化为肝器官样体（LOs）。通过免疫荧光和基因表达分析证实，LOs表达成熟肝细胞标志物（如ALB、HNF4A），并具备糖原储存、吲哚菁绿（ICG）摄取释放等功能，其代谢活性接近原代人肝细胞（PHHs）。

图 1. 从人肝成人干细胞生成和表征肝器官样体（LOs）

2. 血管化网络的构建与协同作用

为解决传统肝组织工程中血管化不足的问题，研究者利用人诱导多能干细胞（iPSCs）构建了血管器官样体（VOs）。VOs可分化为包含内皮细胞和周细胞的功能性血管网络（VNs），其在体外能形成分支状血管结构，并在移植到小鼠肠系膜后与宿主血管建立连接，实现血液灌流。

进一步将LOs与VOs按20:1比例共培养，成功构建血管化肝微组织（vLMs）。形态学观察显示，VNs如同 生物支架 包裹LOs，形成类似肝小叶的结构。基因表达分析表明，vLMs中肝细胞成熟相关基因（如CYP3A4、ARG1）表达显著上调，分泌的白蛋白（ALB）和 -1抗胰蛋白酶（AAT）水平较单纯LOs提升2-3倍，证实血管微环境通过旁分泌信号（如HGF、BMP2）促进肝细胞功能成熟。

图 2. 从 iPSCs 诱导生成和表征血管器官样体（VOs）

3. 体内移植的治疗效果

在急性肝衰竭（ALF）小鼠模型中，vLMs展现出显著治疗优势：

血管整合能力：移植8周后，vLMs内人类CD31+内皮细胞与小鼠血管形成功能性连接，荧光标记的葡聚糖可通过宿主循环进入移植物，证明血管网络的生理活性。

肝功能恢复：vLMs移植组小鼠血清人白蛋白水平持续高于单纯LOs组，且肝功能指标（ALT、AST、胆红素）显著改善，肝组织面积减少60%以上。

抗炎与再生促进：vLMs移植可显著降低肝组织中炎症因子（IL-6、TNF- ）和凋亡基因（Bax）表达，同时上调抗凋亡基因（Bcl2），并通过Ki67阳性细胞增多证实肝细胞增殖活性增强。

图 3. 生成具有增强 LOs 成熟度的血管化肝微组织（vLMs）

图 4. vLMs移植对CCl₄诱导的ALF的治疗效果评估

二、机制解析：旁分泌信号驱动肝细胞成熟

通过条件培养基实验，研究者发现VNs分泌的肝细胞生长因子（HGF）浓度达6.56 ng/mL，接近外源性添加水平。转录组分析显示，与VNs共培养的肝细胞（mLOs）中，Wnt、TGF- 、PPAR等信号通路显著激活，涉及脂质代谢、胆汁分泌和激素调节的基因簇富集。这表明血管内皮细胞通过释放多重旁分泌因子，模拟体内肝窦微环境，系统性提升肝细胞功能成熟度。

三、临床转化前景与再生医学意义

这项研究构建的vLMs具有三大核心优势：

1. 生理仿生特性：通过ASCs与iPSCs的联合应用，兼顾细胞来源的安全性与血管化能力，形成结构-功能耦合的肝微组织。

2. 治疗有效性：在动物模型中显著改善肝衰竭症状，为终末期肝病提供了潜在的 现成 移植替代方案。

3. 研究平台价值：vLMs为研究血管-肝细胞互作机制提供了理想模型，可进一步用于药物代谢、肝病病理等领域的基础研究。

小结

从实验室到临床的转化之路虽仍漫长，但这项研究为肝衰竭治疗勾勒出清晰的蓝图。想象未来，医生可通过患者自体细胞构建个性化vLMs，避免免疫排斥；血管化技术突破传统组织工程的 缺氧瓶颈 ，让移植物在体内快速 存活扎根 。这项工作不仅是再生医学领域的技术突破，更让无数肝衰竭患者看到了 肝 始新生的希望。随着生物材料与干细胞技术的协同进步，我们有理由期待，功能性人工肝脏从科学设想走向临床应用的那一天，不再遥远。（100yiyao.com）

参考文献：

Zhu L, Liu S, Yang Z, et al. Construction of vascularized liver microtissues recapitulates angiocrine-mediated hepatocytes maturation and enhances therapeutic efficacy for acute liver failure.Bioact Mater. 2025;50:525-539. Published 2025 Apr 29. doi:10.1016/j.bioactmat.2025.04.030

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻