《细胞》：让T细胞不再“玉玉”!UCLA华人研究团队发现，最常用抗抑郁药物可抑制T细胞内的负调控因子，增强免疫应答

《细胞》：让T细胞不再“玉玉”！UCLA华人研究团队发现，最常用抗抑郁药物可抑制T细胞内的负调控因子，增强免疫应答

来源：网络 2025-05-29 08:15

对人类CD8⁺T细胞和癌症患者临床数据的初步分析也显示，SERT表达水平与癌症患者不良预后相关，而SSRIs也可激活T细胞功能，为它们后续进入临床研究提供了充分的临床前证据。

癌症与的相通之处其实还不止于此，比如近日《细胞》就刊登了一项来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨莉莉、李博团队的最新研究成果：常用药物中的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRIs，如氟西汀、舍曲林等），能够使T细胞内关键的内源性负反馈抑制因子之一 血清素转运蛋白（SERT）失去作用，从而增强T细胞的抗癌能力！

研究发现，SERT可通过耗尽肿瘤内的血清素及调控自分泌通路，限制CD8⁺T细胞对抗原的应答能力，进而削弱T细胞主导的抗肿瘤应答，因此SERT表达水平与多种实体瘤患者不良预后相关；而SSRIs对SERT的抑制即可将此逆转，在小鼠实验中有效抑制肿瘤增殖，并与PD-1抑制剂协同增效，研究成果或许将打开SSRIs用于癌症治疗的一片新天地。

本次研究可以说是UCLA团队既往工作的延续，2021年他们就发现，可代谢血清素的单胺氧化酶A（MAO-A）也会作用于T细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），影响T细胞抗应答，那么随后把关注点放到血清素相关调控机制上也不奇怪，毕竟如果它们也参与了，SSRIs这种安全又经典的抗抑郁药物，就也可以投身癌症免疫治疗大潮了。

研究者们这次首先在小鼠瘤模型中发现，肿瘤浸润CD8⁺T细胞中Sert基因表达水平较脾脏CD8⁺初始T细胞显著升高，尤其在PD-1高表达亚群中更为明显，而使用临床剂量的氟西汀（FLX）和西酞普兰（CIT）处理，可显著抑制多种不同实体瘤生长，延长模型小鼠生存时间，且未见明显毒性；上述作用都伴随着肿瘤浸润CD8⁺T细胞增多和功能的改善，SSRIs与PD-1抑制剂联合使用更是能协同增效，更好地帮助CD8⁺T细胞们。

对CD8⁺ T细胞进行的单细胞测序也显示，SSRIs处理可改变具有细胞毒性特征、且曾暴露于抗原的CD8⁺T细胞组成，上调其中的效应/增殖型细胞占比，同时减少耗竭型占比，多个与CD8⁺T细胞功能相关的通路及代谢通路也发生积极改变，而且这些改变与PD-1抑制剂的影响交集非常少；敲除CD8⁺T细胞的Sert表达，也可带来类似的抑癌效应。

根据SERT在系统中的作用机制，研究者们推测本就具备相关 硬件 的CD8⁺T细胞，也可能按同样的方式被调控，即自分泌的血清素与表面5-羟色胺受体（5-HTR）结合，激活免疫相关信号通路，并找到了相关基因（如Sert,Tph1及Maoa）的表达上调；进一步实验显示，抗原刺激确实可使CD8⁺T细胞在激活的同时，经自分泌产生大量血清素。

使用药物阻断5-HTR，也会使CD8⁺T细胞无法被激活，而根据SSRIs处理时激活的信号通路，研究者们确认了SERT负反馈调控CD8⁺T细胞的完整信号通路，即血清素-5-HTR-MAPK-T细胞受体（TCR）信号轴。对人类CD8⁺T细胞和癌症患者临床数据的初步分析也显示，SERT表达水平与癌症患者不良预后相关，而SSRIs也可激活T细胞功能，为它们后续进入临床研究提供了充分的临床前证据。

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