《自然》子刊：科学家发现，增加小胶质细胞ACE表达水平，或可成为阿尔茨海默病的新治疗方向！

《自然》子刊：科学家发现，增加小胶质细胞ACE表达水平，或可成为阿尔茨海默病的新治疗方向！

来源：奇点糕 2025-06-17 14:09

表达ACE的小胶质细胞带来的变化，成功减少了9月龄的AD小鼠将海马下托和顶叶联合皮层第五层中的神经元变性，以及海马CA1辐射层和顶叶联合皮层中的兴奋性突触丢失，恢复到与野生型小鼠相似的水平。

全基因组关联研究（）为识别各种疾病的风险基因和相应的蛋白质层面的变化提供了大量帮助。尽管不像早发性（AD）那样有极明确的风险基因，但晚发性AD的GWAS研究也已经揭示了一些参与调节小胶质细胞识别、吞噬、运输和降解 -淀粉样蛋白（A ）的蛋白，与晚发性AD的风险有关。

其中之一就是紧张素I转换酶（ACE），它被多项研究认为与晚发性AD有关，但病理机制还没有得到广泛的研究。ACE由于其血压调节作用为大家所熟知，此前的研究显示，ACE抑制剂与发生率降低有关。ACE作为多功能肽酶，也可以剪切与血压调节底物无关的其他蛋白。

因此，美国西达-赛奈医学中心的研究团队开展了一项研究，他们发现，表达ACE的小胶质细胞能够有效减少A 斑块负荷，保护兴奋性神经元和突触，改善AD小鼠的学习和记忆能力，这是由于表达ACE的小胶质细胞对A 的吞噬和降解得到增强，这一过程是由A 与受体TREM2和CLEC7A结合，诱导下游的脾酪氨酸激酶激活介导的。

研究结果发表在《自然 衰老》杂志上[1]。这些发现确认了ACE在增强小胶质细胞功能中的作用，也提示我们，表达ACE的小胶质细胞治疗有成为AD细胞疗法的潜力。

在小胶质细胞未表达（0%）和表达ACE（100%）的转基因AD小鼠大脑中，研究人员分别观察到了大量的含A 42的斑块和显著较少的斑块，二者的小胶质细胞形态也明显不同，未表达组小鼠的小胶质细胞分支和突起减少，与神经炎症中异常激活的小胶质细胞一致，反之，表达组的小胶质细胞分支和突起明显增加。

尽管小胶质细胞中的ACE表达水平对海马A 42和A 40的浓度没有显著影响，但是表达组的A 42/A 40比值显著更低。

在A 斑块周围，研究人员发现表达ACE的小胶质细胞有更多的积累，并转变成为斑块相关小胶质细胞。9月龄的AD小鼠中，每个斑块相关小胶质细胞对A 42的吞噬明显增加。这一现象伴随着淀粉样蛋白向CD68内溶酶体区室的转运增加。表达ACE使得小胶质细胞的CD68内溶酶体区室扩大了2.5倍，吸收了1.9倍的淀粉样蛋白。

当使用ACE抑制剂赖诺普利处理小胶质细胞时，表达ACE带来的A 42吞噬和向内溶酶体转运的增加完全消失。

小胶质细胞的淀粉样蛋白吞噬和内溶酶体转运部分是由髓系细胞触发受体2（TREM2）和C型凝集素结构域家族7A（CLEC7A）介导，二者此前都被发现在AD小鼠和AD患者的小胶质细胞中上调。这次研究人员则是发现，表达ACE的小胶质细胞正是通过A 与二者的结合，增强了对A 的吞噬、内溶酶体转运和降解。

进一步来说，近期的研究显示，A 与TREM2和CLEC7A的结合部分是通过诱导下游脾酪氨酸激酶（SYK）的磷酸化和激活来介导小胶质细胞激活的。研究人员也发现，表达ACE的小胶质细胞中，许多SYK下游信号通路显著上调，如mTOR和PI3K/AKT通路。差异化表达基因和对SYK的Y352位点磷酸化的检测均证实了SYK的激活。

使用RNA干扰或SYK磷酸化和功能特异性抑制剂处理表达ACE的小胶质细胞，均显著抑制了其对A 的吞噬作用和向CD68内溶酶体区室的转运。因此，表达ACE的小胶质细胞是通过SYK依赖性方式增强吞噬和降解A 的能力。

表达ACE的小胶质细胞带来的变化，成功减少了9月龄的AD小鼠将海马下托和顶叶联合皮层第五层中的神经元变性，以及海马CA1辐射层和顶叶联合皮层中的兴奋性突触丢失，恢复到与野生型小鼠相似的水平。这也让AD小鼠在评估空间记忆的巴恩斯迷宫实验和评估恐惧/情景记忆的恐惧条件反射测试中的表现得到改善。

研究人员认为，如果未来的研究能够证实ACE在人类的小胶质细胞中也具有类似的功能，那么表达ACE的小胶质细胞可能有助于克服晚发性AD相关免疫代谢缺陷，成为可行的AD细胞疗法。

参考文献：

Gomez A R, Byun H R, Wu S, et al. Boosting angiotensin-converting enzyme (ACE) in microglia protects against Alzheimer s disease in 5xFAD mice[J]. Nature Aging, 2025: 1-15.

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