CRISPR改写免疫疗法！Cancer Cell：科学家激活NK细胞抗癌潜能，直击肿瘤转移关键靶点

来源：100医药网 2025-06-17 14:18

来自澳大利亚生物技术公司oNKo-innate的科学家们通过研究发现，通过调节一种名为IL-15的生长因子就能增强自然杀手（NK）细胞的抗癌能力。

世界卫生组织数据显示，全球每年约 1930 万癌症新发病例中，1000 万人因癌离世。尽管免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抗体）已革新癌症治疗，但仍有大量患者面临「无响应」或「耐药」难题。其中，自然杀伤细胞（NK 细胞）作为抗癌第一道防线，其活性常被肿瘤微环境抑制 而 IL-15 作为调控 NK 细胞功能的核心细胞因子，虽能增强 NK 细胞杀伤能力，却因全身给药的毒性问题（如细胞因子风暴）限制了临床应用。

澳大利亚 oNKo-innate 公司与莫纳什大学团队在《Cancer Cell》的研究揭示：肿瘤细胞可通过 UBE2F 和 ARIH2 基因介导的 IL-15 受体（IL-15R）降解，削弱 NK 细胞对 IL-15 的敏感性。而靶向这一机制，既能规避全身毒性，又能特异性激活肿瘤局部的 NK 细胞抗癌能力。

在本研究中，研究团队利用 CRISPR-Cas9 技术，在人类 NK 细胞中进行全基因组筛选：以模拟肿瘤微环境中生理浓度的低剂量 IL-15 作为筛选压力，发现 UBE2F（NEDD8 E2 连接酶）和 ARIH2（泛素 E3 连接酶）是抑制 IL-15R 信号的关键因子。并且，敲除这两个基因后，NK 细胞表面 IL-15R（CD122）的表达量提升 2 倍，对 IL-15 的敏感性显著增强！

通过进一步探究其分子机制，研究者发现：UBE2F 通过催化 CUL5 蛋白的 Neddylation（尼德化）修饰，激活 CRL5 泛素连接酶复合体；而 ARIH2 作为 CRL5 复合体的关键组分，直接介导 IL-15R 的泛素化降解。当 UBE2F 或 ARIH2 缺失时，IL-15R 免于降解，持续激活 JAK-STAT5 信号通路，进而促进 NK 细胞增殖、分泌 IFN- 和 TNF- 等细胞因子，并上调 NKp30、NKG2D 等杀伤受体的表达。

基因编辑 NK 细胞的「抗癌超能力」验证

（1）体外实验：对抗肿瘤「疲劳」与免疫抑制

抗疲劳能力：敲除 UBE2F/ARIH2 的 NK 细胞在连续 4 轮肿瘤细胞杀伤实验中，杀伤效率较对照组提升 50%，且对腺苷、TGF- 等免疫抑制因子的抵抗能力显著增强。

CAR-NK 细胞升级：在靶向 BCMA 的 CAR-NK 细胞中敲除 UBE2F，其对耐药白血病细胞的杀伤效率在第 3 轮挑战中仍维持初始水平，IFN- 分泌量增加 3 倍。

（2）动物模型：直击原发性与转移性肿瘤

肺转移模型：敲除 Arih2/Ube2f 的小鼠体内，B16F10 黑色素瘤肺转移灶数量减少 60%，NK 细胞活性显著提升。

结直肠癌模型：MC38 肿瘤在 Ube2f 敲除小鼠中生长速度减缓 70%，肿瘤微环境中 CD122+NK 细胞比例增加，Granzyme B + 杀伤性细胞占比提升 2 倍。

图：敲除 Ube2f、Arih2 或 Rnf7 基因的小鼠，体内原发和转移性肿瘤生长明显受抑制，肺转移模型中转移灶减少约 60%，结直肠癌模型中肿瘤体积缩小 70%

从实验室到临床

传统 IL-15 激动剂因激活外周免疫细胞易引发毒性，而靶向 UBE2F/ARIH2 仅选择性增强肿瘤局部 NK 细胞对 IL-15 的响应。实验显示，Ube2f 敲除小鼠未出现 IL-15 过表达导致的炎症反应，安全性显著优于传统疗法。

在药物开发层面，UBE2F 抑制剂可通过阻断 CUL5 激活来维持 IL-15R 表面表达，ARIH2 抑制剂则能直接阻断 IL-15R 的泛素化降解。研究已证实，NEDDylation 抑制剂 Pevonedistat 可模拟 UBE2F 缺失的效果，虽需优化剂量以降低细胞毒性，但为小分子药物开发提供了明确方向

综上，针对当前 CAR-NK 疗法面临的 持久性差 难题，该研究证实敲除 UBE2F/ARIH2 可增强 CAR-NK 细胞的抗疲劳能力，其机制可能与 mTOR 通路持续激活、糖代谢增强相关。这一发现为 基因编辑 + CAR-NK 联合疗法提供了理论基础，有望突破血液瘤与实体瘤治疗的瓶颈。

参考文献：

Iva Nikolic，Joseph Cursons，Benjamin Shields, et al. Enhancing Anti-Tumor Immunity of Natural Killer Cells through Targeting IL-15R Signaling, Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.011.

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻