Science：从源头看懂食物过敏——生命早期的一波Thetis细胞浪潮，决定你一生的饮食自由

谁在肠道淋巴结呈递 食物情报 ？

食物蛋白就像一个初次到访的陌生人，它穿过肠道屏障，首先要在一个叫做肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes, mLN）的地方 登记报到 。这里是免疫细胞的大本营，也是决定对这位 陌生人 采取何种态度的关键场所。那么，究竟是谁负责接待并向免疫系统的 决策层 T细胞 汇报情况呢？

为了追踪这些 情报官 ，研究人员进行了一个巧妙的实验。他们给14天大的幼鼠（相当于人类婴儿刚开始添加辅食的阶段）通过胃管喂食了一种常见的模型抗原 卵清蛋白（ovalbumin, OVA），并给这种蛋白质贴上了一个明亮的荧光标签（AF647）。这样一来，任何吞噬了OVA的细胞都会在显微镜下闪闪发光。

在喂食后的8小时、24小时和48小时，研究人员仔细检查了幼鼠肠系膜淋巴结中的各种免疫细胞。结果发现，这张 情报网 的成员相当复杂。发光的细胞主要有四类：

迁移性1型经典树突状细胞（migratory type 1 classical dendritic cells, cDC1s）

迁移性2型经典树突状细胞（migratory type 2 classical dendritic cells, cDC2s）

单核细胞/巨噬细胞（monocyte/macrophages）

Thetis细胞IV型（TC IV）

在48小时这个关键时间点，数据显示，有28%的cDC1s、8.1%的cDC2s和17.2%的TC IV都成功捕获了荧光的OVA。这表明，它们都是潜在的 情报官 ，都有机会向T细胞呈递食物抗原。

经典树突状细胞（cDCs）长期以来被认为是诱导免疫反应或耐受的核心角色，但Thetis细胞的出现，让整个故事变得更加扑朔迷离。Thetis细胞是一类相对较新的发现，它们的细胞表面带有一个特殊的标记 ROR t。这个标记让它们显得与众不同。既然它们也参与了抗原的捕获，那么它们在食物耐受中又扮演了怎样的角色呢？是主角，还是配角？一场针对这些 嫌疑人 的深入调查就此展开。

Thetis细胞，耐受之路的 总设计师

要判断谁是诱导耐受的关键，最直接的方法就是看 如果它不在，会发生什么？ 。研究人员运用了强大的基因工程技术，构建了一种特殊的 基因敲除 小鼠。在这些小鼠体内，所有表达ROR t的细胞（也就是Thetis细胞和另一类叫做3型天然淋巴细胞（ILC3s）的细胞）都无法呈递抗原。它们虽然能 吃 进抗原，但无法将其展示给T细胞。这就像一个情报官收集了情报，却无法向上级汇报。

研究人员将正常的、从未见过OVA的初始T细胞（na ve T cells）（来自OT-II小鼠，这些T细胞天生就能识别OVA）注入到这些基因敲除小鼠和正常小鼠体内，然后开始给它们喂食OVA。7天后，奇迹发生了。

在正常小鼠的小肠淋巴结（small intestine lymph nodes, siLN）和小肠固有层（small intestine lamina propria, SI）中，大约60%的OT-II T细胞成功 变身 为一群具有抑制功能的 和平卫士 外周诱导的调节性T细胞（peripherally-induced regulatory T cells, pTregs）。这些pTreg细胞是口服耐受的执行者，它们能有效抑制针对食物的攻击性免疫反应。

然而，在那些ROR t⁺细胞无法呈递抗原的基因敲除小鼠中，情况发生了惊天逆转。OT-II T细胞的pTreg转化过程几乎完全被阻断了。更糟糕的是，这些本该变得宽容的T细胞，反而转化为了具有攻击性的1型辅助T细胞（T helper 1, TH1），数量显著增加。这证明，ROR t⁺细胞的抗原呈递功能，对于诱导食物特异性的pTreg细胞，从而建立口服耐受，是绝对必需的。

那么，问题又来了。ROR t⁺细胞家族里有Thetis细胞和ILC3s两类成员，这个 功劳 究竟该归谁？研究人员同样观察到，ILC3s细胞几乎不参与吞噬荧光标记的OVA。为了进一步确认，他们又构建了另一种只在ILC3s上敲除抗原呈递功能的小鼠。结果显示，这些小鼠诱导食物特异性pTreg的能力完全正常。

排除了ILC3s的嫌疑后，答案已经昭然若揭：Thetis细胞，正是那个负责教导免疫系统容忍食物的 总设计师 ！

当Thetis细胞无法正常工作时，小鼠不仅无法对新食物产生耐受，还会付出惨痛的代价。研究人员发现，这些小鼠在12周大时，小肠出现了严重的炎症，肠道结构被破坏，充满了攻击性的免疫细胞。这进一步凸显了Thetis细胞在维持肠道和平中的核心地位。它们的存在，就像是给免疫系统这匹 烈马 套上了缰绳，防止它在面对无害的食物时脱缰失控。

Thetis细胞家族的 王牌 TC IV

Thetis细胞本身并非一个均质的群体，它其实是一个包含至少四种亚型（TC I, TC II, TC III, TC IV）的大家族。既然已经确定Thetis细胞是关键，那么下一个问题自然是：这个家族中，究竟是哪位成员在主导食物耐受的形成？

为了回答这个问题，研究人员动用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。这项技术可以让他们窥探成千上万个单个细胞内部的 基因活动图谱 。他们从幼鼠的不同淋巴结（包括肠道、肝脏、肺部、皮肤等部位）中分离出超过4700个Thetis细胞，逐一分析。

TC IV的 地盘 ：TC IV亚型表现出极强的 地域偏好性 。它们几乎只富集在与肠道相关的淋巴组织中，如小肠淋巴结、结肠淋巴结和肝脏淋巴结，而在远离肠道的皮肤淋巴结中则非常罕见。这个分布模式与pTreg细胞主要在肠道淋巴结中产生的现象高度吻合，暗示了TC IV可能就是那个在 正确地点 执行 正确任务 的细胞。

TC IV的 独门绝技 ：在基因表达上，TC IV拥有两件 法宝 。第一件是高水平表达Itgb8基因。这个基因编码整合素 8（integrin 8）的一部分。 8整合素是一种细胞表面分子，它最重要的功能是激活一种叫做转化生长因子- （TGF- ）的 休眠 信号分子。而激活态的TGF- ，正是诱导T细胞分化为pTreg细胞的最强信号之一。第二件法宝是高表达Aldh1a2基因，这个基因负责合成视黄酸（retinoic acid），这是另一种促进肠道pTreg细胞分化的关键分子。

TC IV既出现在正确的地点，又携带了正确的工具。这让它成为了诱导食物耐受的头号嫌疑人。

为了验证 8整合素这个 独门绝技 的重要性，研究人员再次使用了基因敲除小鼠，这次他们特异性地在ROR t⁺细胞（主要是Thetis细胞）上敲除了Itgb8基因。结果正如预期，当Thetis细胞失去了这个激活TGF- 的工具后，它们诱导食物特异性pTreg的能力被完全摧毁了。这就像一个工匠失去了他最重要的工具，无法再完成精细的工作。

有趣的是，Thetis细胞家族的另一位成员 TC III，也表达少量的Itgb8，并且还表达一个名为Aire的基因。此前有研究暗示，Aire⁺细胞可能与pTreg分化有关。这是否意味着TC III也参与其中呢？研究人员通过构建能特异性清除所有Aire⁺ Thetis细胞的小鼠模型，给出了否定的答案。在这些缺少TC I和TC III，但TC IV数量正常的小鼠中，食物特异性pTreg的产生丝毫未受影响。

所有证据都指向了同一个结论：在Thetis细胞这个英雄家族中，TC IV亚型才是真正执行食物耐受诱导任务的 王牌 。它凭借其在肠道淋巴结的战略性部署，以及利用 8整合素激活TGF- 的独特能力，成为了开启口服耐受大门的钥匙。

黄金窗口期 ：为何童年是建立食物耐受的最佳时机？

无论是临床观察还是育儿，都在强调生命早期引入多样化食物的重要性。多项研究表明，在婴儿期（如4-6个月）引入花生等高致敏性食物，可以显著降低未来发生相应食物过敏的风险。这背后似乎存在一个建立口服耐受的 机会之窗 。一旦错过了这个窗口，再想让免疫系统学会宽容就会变得困难重重。

这项研究为这个 黄金窗口期 提供了坚实的细胞和分子层面的解释。研究人员追踪了幼鼠从出生到成年过程中，肠道淋巴结中TC IV细胞数量的变化。

他们发现了一个惊人的规律：TC IV细胞的数量并非一成不变，而是呈现出一种 波浪式 的动态变化。在小鼠出生后第14天（P14），也就是它们即将断奶、开始接触固体食物的围断奶期，TC IV细胞的数量达到了顶峰。随后，随着小鼠逐渐成年，TC IV细胞的数量便开始稳步下降。

这个时间点上的巧合简直妙不可言！TC IV细胞数量的激增，恰好与小鼠一生中第一次大规模接触多样化食物抗原的时间完美重合。这强烈暗示，正是这股在生命早期涌现的TC IV 浪潮 ，造就了建立食物耐受的 黄金窗口期 。

为了验证这个猜想，研究人员设计了一个经典的时间对比实验。他们使用了一种可以被他莫昔芬（tamoxifen）药物控制的基因开关小鼠。通过在不同时间点给予药物，他们可以精确地 关闭 小鼠体内ROR t⁺细胞（即Thetis细胞）的抗原呈递功能。

结果的差异是巨大的：在正常的围断奶期小鼠中，接触OVA后，有高达67.5%的OT-II T细胞成功分化为pTreg细胞，表现出极高的耐受诱导效率。然而，在正常的成年小鼠中，同样的处理只能让9.3%的OT-II T细胞分化为pTreg。效率下降了近6倍！

更重要的是，无论是在围断奶期还是成年期，一旦Thetis细胞的抗原呈递功能被药物关闭，pTreg的产生都被几乎完全抑制（在围断奶期仅剩3.4%，成年期仅剩0.18%）。

这个实验证明了两点：

1. Thetis细胞是诱导食物耐受的主导者，无论是在生命早期还是在成年期。

2. 生命早期存在一个 机会之窗 ，在这个窗口期内，由于存在大量的TC IV细胞，免疫系统建立食物耐受的效率极高。随着年龄增长，TC IV细胞的减少导致了这个窗口的逐渐关闭。

这就像学习一门新语言，儿童时期的大脑可塑性强，学习起来事半功倍；而成年后再学，则要费力得多。同样，免疫系统在生命早期也处于一个高度可塑的 学习阶段 ，而TC IV细胞就是这个阶段最好的 语言老师 。

重新分工：经典树突状细胞（cDCs）的 B计划

既然Thetis细胞是诱导耐受的 A计划 ，那么那些我们一开始就发现的，同样捕获了食物抗原的经典树突状细胞（cDC1和cDC2），它们又在干什么呢？难道它们在口服耐受中毫无作用吗？以往的一些研究甚至认为cDC1是诱导耐受的关键。这些看似矛盾的发现该如何解释？

这项研究通过一系列巧妙的基因敲除实验，清晰地揭示了免疫系统内部令人赞叹的 精细分工 。

调查cDC1：研究人员使用了特异性缺失cDC1的小鼠，发现食物特异性pTreg细胞的产生完全正常。然而，由cDC1主导诱导的TH1攻击性T细胞的反应被显著削弱了。结论：cDC1不负责诱导耐受，而是负责在必要时启动TH1攻击反应。

调查cDC2：接着，他们使用了缺失cDC2的小鼠。结果再次显示，pTreg的产生丝毫未受影响。但是，另一种叫做T滤泡辅助细胞（T follicular helper, TFH）的数量减少了。结论：cDC2也不负责诱导耐受，而是负责启动TFH反应。

釜底抽薪，让所有cDCs 失声 ：为了彻底排除cDCs在诱导pTreg中的作用，研究人员使用了终极模型 MHCII DC小鼠，让所有的cDC1和cDC2都无法呈递抗原。

实验结果显示：在喂食OVA后仅48小时，MHCII DC小鼠体内pTreg的初始诱导完全正常。这说明，pTreg的 从0到1 这个过程，完全由Thetis细胞负责。然而，当观察时间延长到7天后，所有被OVA激活的T细胞的总数量整体上都减少了。

一幅清晰的 分工图 浮现了出来：

Thetis细胞 (TC IV)：担任 耐受启蒙导师 。它们的任务是进行 初始教育 ，在T细胞第一次见到食物抗原时，就教会它们分化为pTreg，建立耐受。这是最关键的第一步。

经典树突状细胞 (cDCs)：担任 助教和秩序维护者 。它们不负责pTreg的初始诱导，而是执行其他任务：1. 启动替代反应；2. 维持T细胞存活，帮助这些已经分化的T细胞更好地存活和增殖。

这个发现巧妙地整合了以往看似矛盾的研究。cDCs确实参与了对食物抗原的反应，但它们的角色并非耐受的 缔造者 ，而是 者 和 多面手 。免疫系统内部的这种分工，既保证了对无害食物的宽容，又保留了在必要时发起攻击的能力，其设计的巧妙程度令人赞叹。

Thetis的馈赠：一幅通往食物和平的蓝图

这项里程碑式的研究，照亮了口服耐受这一古老而又重要的免疫学领域。它为我们描绘了一幅清晰而生动的图景：

在生命降临之初，我们的肠道免疫系统正处在一个虚心好学的 幼儿期 。此时，一股由Thetis细胞IV型（TC IV）组成的 教育浪潮 在肠道淋巴结中涌起。当婴儿第一次品尝牛奶、米糊和各种新奇食物时，这些TC IV细胞便开始忙碌起来。它们捕获食物蛋白，利用其表面的 8整合素这一关键工具，激活TGF- 信号，向幼稚的T细胞发出最明确的指令： 保持冷静，这是朋友。 于是，大量的pTreg细胞被诱导出来，为一生的食物耐受奠定了坚实的基础。这个由TC IV主导的 黄金窗口期 ，是自然赋予我们的宝贵馈赠。

而另一边，经典树突状细胞（cDCs）则扮演着不同的角色。它们像勤勉的助教，负责维持已激活T细胞的生存，并在需要时启动其他类型的免疫反应，确保免疫系统的灵活性和全面性。

这一发现的意义远不止于更新教科书的知识。它为我们理解和治疗食物过敏等免疫失调疾病，提供了全新的思路。既然TC IV是建立耐受的关键，我们是否可以通过某种方式，人为地增加它的数量或增强它的功能？我们是否可以设计一种特殊的疫苗，将过敏原特异性地 快递 给TC IV细胞，从而在过敏患者体内 重启 耐受教育程序？

Thetis，在希腊神话中是英雄阿喀琉斯的母亲，她曾试图通过浸泡冥河之水让儿子刀枪不入。而今天，以她命名的Thetis细胞，同样在生命早期，通过一场巧妙的免疫教育，赋予我们对万千食物的 免疫神力 。理解并善用这份来自 Thetis的馈赠 ，或许将是我们最终战胜食物过敏这场现代流行病的希望所在。未来的餐桌，有望变得更加和平与美好。

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