《自然》:揭秘放疗促癌转移机制!科学家发现,放疗诱导肿瘤释放双调蛋白,一面打压抗肿瘤免疫,一面促进癌细胞隐身 |
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《自然》:揭秘放疗促癌转移机制!科学家发现,放疗诱导肿瘤释放双调蛋白,一面打压抗肿瘤免疫,一面促进癌细胞隐身
来源:奇点糕 2025-06-23 09:14
研究者们发现,放疗诱导肿瘤释放的EGFR配体双调蛋白(AREG),与远端转移进展有关。近期,《自然》杂志发表了一篇来自芝加哥大学团队的论文,研究者们发现,放疗诱导肿瘤释放的EGFR配体双调蛋白(AREG),与远端转移进展有关。
机制上,AREG即能够将EGFR+单核吞噬细胞(MNP)重编程为抑制表型,还会增加表达的 别吃我 信号CD47,双管齐下助力转移瘤的生长。与abscopal effect对应,研究者们称这个现象为badscopal effect。

研究者首先分析了一项临床研究患者的数据(NCT02608385),这是一项立体定向放射治疗(SBRT)与免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合治疗晚期实体瘤的1期研究。
对22名患者进行基因表达分析,研究者发现了60个在SBRT后表达增加且与远端未照射转移灶进展正相关的基因,排名前20的通路中,EGFR配体AREG参与了3个。
根据AREG表达对患者进行分层,SBRT后AREG表达增加的患者无进展生存期和总生存期显著缩短了。与此对应,检索TCGA数据库中肺鳞状(LUSC)患者的数据也可以发现,肿瘤AREG高表达与不良预后之间存在关联。
看来AREG在我们的故事中拿到的是坏人身份。

为了搞清楚背后的机制,研究者利用自发性转移模型(LLC)进行了研究。将LLC肿瘤植入小鼠皮下12-14天时,对小鼠进行局部放疗,实验采用了5、10、20 Gy三个剂量。
令人惊讶的是,只有20 Gy放疗显著减少了转移瘤的数量,而10 Gy和20 Gy放疗甚至还增加了转移瘤的平均大小!敲除LLC细胞中的Areg,由放疗诱导的转移进展就不复存在,可见AREG是badscopal effect的关键。
此前有研究发现,AREG会诱导EGFR在Tyr992位点的磷酸化,这与的异常增生严重程度有关。在实验中,研究者观察到,AREG诱导磷酸化主要发生在单核细胞和树突状细胞中。对另一项临床研究(NCT03223155)的15名患者数据分析显示,SBRT后这类磷酸化EGFR+MNP细胞比例升高,而且与较差的生存相关。
RNA测序结果显示,肿瘤分泌的AREG重塑了MNP的分化路径,使其免疫抑制相关基因表达增加,而抗炎、抗原递呈和吞噬相关基因表达下调。
也就是说,AREG诱导EGFR+MNP重编程为了免疫抑制表型。这些MNP正是小鼠体内对抗转移瘤生长的关键细胞群。

还不止如此。研究者们进一步分析了MNP功能,发现它打不过癌细胞也不全是自己能力受限,癌细胞也在AREG的作用下变得更隐匿了。
放疗诱导的AREG通过激活STAT3上调了癌细胞中CD47的表达,CD47是一个著名的 别吃我 信号,由此逃过了免疫细胞的追杀。敲除AREG或抑制AREG即可遏制CD47的上调。
最后,研究者们测试了AREG作为治疗靶点的潜力。在LLC小鼠中,抗AREG抗体+放疗能够显著抑制放疗诱导的转移灶进展,同时也延缓了原位肿瘤的生长;在此基础上联用EGFR-TKI能够进一步增强抑制转移的效果,联用抗CD47抗体也能够取得很好的效果。
研究者指出,目前放疗的范式已经转变,这项研究提出的新视角可能会导向一种全新的个性化放疗,尤其是在转移癌患者中。
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