登上Cell子刊封面，中国药科大学揭示酪氨酸激酶抑制剂通过肠道菌群增强癌症免疫疗法

来源：生物世界 2025-06-24 11:19

酪氨酸激酶抑制剂通过诱导肠道细菌 Muribaculum gordoncarteri 来源的尿刊酸下调肿瘤血管内皮细胞 CXCL1 表达，进而重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫检查点阻断疗法的治疗效果。

靶向 PD-1 的检查点阻断（ICB）疗法为部分癌症患者带来了长期的临床益处。然而，只有 10%-30% 的实体瘤患者对 PD-1 阻断疗法有响应，而且一些部分有响应的患者最终仍会出现癌症进展。因此，探究无响应的原因并找到提高癌症免疫疗法疗效的可行方法迫在眉睫。

近期，抗 PD-1 抗体与化疗药物或药物联合治疗的临床结果令人鼓舞。在临床前的小鼠模型和观察性癌症患者队列中，酪氨酸（TKI）与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合疗法优于单药治疗，但仍有部分癌症患者对联合疗法的响应率较低。尽管潜在机制尚不明确，但有证据表明，TKI 可调控肠道微生物群，这促使我们探究肠道微生物群与 TKI 之间的相互作用是否会影响免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。

近日，中国药科大学王广基院士、单云龙副研究员、周芳研究员及南京中医药大学陆茵教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Host Microbe上发表了题为：Microbiota-derived urocanic acid triggered by tyrosine kinase inhibitors potentiates cancer immunotherapy efficacy的研究论文，该论文被选为六月刊封面论文。 该研究揭示了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过诱导肠道细菌Muribaculum gordoncarteri来源的尿刊酸（Urocanic acid，UCA）下调肿瘤内皮细胞CXCL1表达，进而重塑微环境，增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。

宿主与肠道微生物群之间的相互作用会影响癌症的发展进程和治疗反应。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点阻断（ICB）疗法的联合使用，改善了癌症治疗效果，但仍有部分癌症患者对治疗响应不佳，这种异质性的潜在介导因素尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队证明了 TKI 可通过增加肠道细菌Muribaculum gordoncarteri及其代谢产物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）的丰度来增强免疫治疗反应。

该研究表明，UCA 可通过抑制肿瘤血管内皮细胞中的 p65 来减少髓源性抑制细胞（MDSC）的募集，其机制涉及 CXCL1-CXCR2信号轴。从机制上来说，UCA 选择性地与I B 的天冬氨酸 31 残基结合，并抑制其在丝氨酸 32 位点的磷酸化。与无应答者相比，临床上对免疫检查点阻断（ICB）疗法有应答者的粪便中 UCA 浓度更高，Muribaculum gordoncarteri的水平也更高，这表明两者均可作为 ICB 治疗响应的潜在预测生物标志物。

该研究的核心发现：

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