Adv Sci (Weinh)：丝素蛋白微球新策略——释氧+免疫调节双驱动，构建适形骨器官样单位助力骨再生

Adv Sci (Weinh)：丝素蛋白微球新策略——释氧+免疫调节双驱动，构建适形骨器官样单位助力骨再生

来源：100医药网 2025-06-27 11:41

本研究开发了基于丝素蛋白水凝胶微球的骨器官样单位，其可释放氧气、调节免疫，在体外促进细胞存活、成骨及血管生成，在小鼠模型中优于传统方法，为骨再生提供了新方案。

在骨科临床中，大面积骨缺损修复始终是一项严峻挑战。无论是因严重造成的骨组织大量缺失，还是肿瘤切除术后留下的骨结构破坏，传统的修复手段如自体骨移植、异体骨移植及金属植入物等，都存在着供体来源有限、排斥反应或生物相容性欠佳等问题。

近日，上海大学科研团队在Adv Sci (Weinh)杂志发表的一项研究成果Microsphere Strategy to Generate Conformal Bone Organoid Units with Osteoimmunomodulation and Sustainable Oxygen Supply for Bone Regeneration，为解决这一难题带来了新的希望。研究人员创新性地开发出一种基于丝素蛋白水凝胶微球的骨器官样单位构建策略，该策略通过整合氧气释放功能与免疫调节特性，在骨缺损修复领域展现出显著的应用潜力。

图 1：释氧免疫调节微球用于骨器官样结构构建及骨再生的设计与应用示意图

研究人员针对现有骨器官样模型存在的氧气供应不足、免疫调节能力有限以及形状适配性差等关键问题，设计了一种多功能的丝素蛋白水凝胶微球系统。借助微流控技术，他们制备出直径约为622.6微米的多孔微球，将过氧化钙-羟基磷灰石（CaO₂-HAp）释氧颗粒、骨髓间充质（BMSCs）以及RAW264.7巨噬细胞成功包埋其中。这种独特的结构设计使得微球能够实现持续的氧气释放，同时发挥免疫调节作用，并适应不同形状的骨缺损部位。

图 2：水凝胶微球及释氧材料的表征

在体外实验中，该微球系统表现出优异的生物学性能。经过28天的培养，包埋在微球内的骨髓间充质干细胞保持了较高的存活率，并且成骨分化能力显著增强。通过碱性磷酸酶（ALP）染色和茜素红（ARS）染色检测发现，微球能够有效促进矿化基质的形成，这对于骨组织的再生至关重要。更为重要的是，CaO₂-HAp释氧颗粒能够在30天的时间内持续释放氧气，显著改善了骨器官样单位内部的缺氧微环境，为细胞的正常代谢和功能发挥提供了良好的条件。

在免疫调节方面，研究结果显示该微球系统能够显著促进巨噬细胞向抗炎的M2型极化。基因表达分析表明，促炎因子如肿瘤因子- （TNF- ）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等的表达水平明显降低，而抗炎因子如白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子- （TGF- ）等的表达则显著上调。与此同时，内皮生长因子（VEGF）和CD31等血管生成相关标志物的表达也得到了增强，这意味着该系统在调节免疫反应的同时，还能促进新生血管的形成，为骨组织再生提供必要的营养供应。

图 3：释氧SilMA微球对细胞活力、增殖、成骨及免疫调节的影响

动物实验在小鼠临界尺寸颅骨缺损模型中进行，结果进一步验证了该骨器官样单位的修复效果。显微CT（Micro-CT）分析显示，在植入8周后，实验组缺损区域的新生骨组织量明显多于对照组，骨矿化密度（BMD）、骨体积与总体积比（BV/TV）以及骨小梁数量（Tb.N）等指标均表现出显著优势。组织学染色结果表明，实验组新生骨组织排列整齐，胶原纤维沉积丰富，并且伴有大量血管内皮细胞的浸润，显示出良好的骨再生和血管化能力。

为了探索该系统在不同部位的应用潜力，研究人员还进行了皮下骨器官样结构形成实验。结果显示，含有释氧和免疫调节成分的微球在皮下植入8周后，能够形成结构完整的骨器官样组织，其成骨标志物骨钙素（OCN）、骨桥蛋白（OPN）的表达水平以及血管化程度均显著高于其他组别，证实了该策略在非承重骨组织构建中的有效性。

长期体外培养实验进一步证实了该骨器官样单位的稳定性和功能性。在长达28天的培养过程中，含有CaO₂-HAp和巨噬细胞的微球能够持续维持细胞的高活性，并在培养后期达到成骨分化和矿化的高峰，表明其能够构建出功能成熟的骨器官样单位，为临床移植应用提供了坚实的实验基础。

图 4：释氧SilMA微球在小鼠颅骨临界尺寸缺损模型中的体内评价

这项研究通过将材料科学与再生医学相结合，开发出的丝素蛋白水凝胶微球骨器官样单位，通过整合氧气释放、免疫调节和形状适配等多种功能，为骨缺损修复提供了一种全新的解决方案。该策略不仅解决了传统方法中存在的氧气供应不足和免疫调节失衡等问题，还展现出良好的生物相容性和骨再生促进能力。随着人口老龄化的加剧和创伤性疾病发病率的上升，骨缺损修复的临床需求日益增长。这项研究成果为骨组织工程领域的发展提供了新的思路，有望在未来的临床应用中为骨缺损患者带来更有效的治疗选择，推动骨再生医学的进一步发展。（100yiyao.com）

参考文献：

Deng A, Zhang H, Hu Y, et al. Microsphere Strategy to Generate Conformal Bone Organoid Units with Osteoimmunomodulation and Sustainable Oxygen Supply for Bone Regeneration.Adv Sci (Weinh). Published online June 20, 2025. doi:10.1002/advs.202501437

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