Nat Metab：新研究指出铁死亡与炎症性肠病相关联

来源：100医药网 2025-06-28 13:39

在IBD模型小鼠中进行的精心实验证实，成纤维细胞（构成结缔组织的细胞）中过表达的ACSL4酶似乎驱动了结肠内壁中脂质ROS的生成和细胞死亡。

炎症性肠病（IBD）包括和克罗恩病。许多IBD患者的受到影响，他们常遭受慢性腹泻、疼痛和疲劳的困扰。IBD的一个病理学特征是发炎的大肠组织的细胞中活性氧（ROS）的增加。

尽管ROS是代谢的正常副产物（且随年龄增长而积累），但过量ROS会导致细胞损伤并引发疾病。这一看似确凿的证据促使人们探索抗氧化剂作为IBD的潜在治疗手段，因为它们可中和ROS。事实上，抗氧化剂已在急性IBD动物模型中成功缓解了疾病症状。

然而，针对人体中抑制ROS的药物的临床试验并未取得成功。在一项新的研究中，密歇根大学医学院生理学讲席教授Yatrik Shah博士及其团队指出过量抗氧化剂可能引发还原应激，导致细胞、细胞死亡，并阻断对细胞中正常功能至关重要的信号传导事件。相关研究结果发表在Nature Metabolism杂志上。

Shah实验室致力于构建更优的动物模型，以更准确地反映IBD的慢性特性。此外，他们还对与IBD相关的细胞内活性氧进行了深入研究。Shah实验室的两名研究生，Wesley Huang博士和Yuezhong Diana Zhang，设计了一种方法，可在慢性IBD小鼠模型以及密歇根大学胃肠病学与肝病学科的Peter Higgins博士提供的患者样本中测量这些短寿命分子。他们发现，一种与脂质相关的特定类型活性氧存在于肠道上皮细胞中。

脂质ROS会激活一种相对较新发现的依赖于铁的细胞死亡类型，称为铁死亡（ferroptosis）。这进一步提示着铁死亡与IBD之间的关联，Shah实验室通过分析IBD组织中的RNA表达数据，发现IBD组织和非IBD组织中与铁死亡相关的基因表达存在差异 特别是一个名为ACSL4的基因。

在IBD模型小鼠中进行的精心实验证实，成纤维细胞（构成结缔组织的细胞）中过表达的ACSL4酶似乎驱动了结肠内壁中脂质ROS的生成和细胞死亡。

Zhang指出，正常小鼠并未观察到脂质ROS诱导的铁死亡效应，这提示着在IBD病例中可能存在其他机制。然而，这一关联的发现为克罗恩病和结肠炎的药物靶点提供了新方向。

Shah说道， 如果这是驱动IBD炎症性质的主要特征，并且是导致这种疾病恶化的因素，那么我们可以特异性地靶向它。无需靶向所有活性氧，我们只需抑制一种与铁死亡相关的活性氧。

例如，一种抑制铁死亡的药物在小鼠模型中缓解了部分症状，而ACSL4可能成为治疗IBD的新型靶点。（100yiyao.com）

参考文献：

Wesley Huang et al, , Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01313-x.

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