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Mol Cell 封面论文:王晓东院士团队揭示程序性坏死引发炎症的新机制

来源:生物世界 2025-07-06 16:03

该研究发现,MLKL 在诱导细胞程序性坏死时通过释放线粒体 DNA(mtDNA)激活 cGAS-STING 通路,从而导致干扰素β(Ifnb)表达上调,引发炎症,这一过程独立于细胞膜破裂。

程序性(Necroptosis),也叫坏死性凋亡,是一种有别于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式,这是一种促炎性、裂解性细胞死亡,由 MLKL 蛋白执行。在各种炎症信号诱导细胞发生程序性坏死时,RIPK3 会使 MLKL 发生磷酸化,MLKL 从细胞质转移到质膜,导致膜破裂并释放损伤相关分子模式(DAMP)。

2025 年 7 月 3 日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东院士团队(丁璋诚博士为第一作者)在 Cell 子刊Molecular Cell上以封面论文形式发表了题为:MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction 的研究论文。

该研究发现,MLKL在诱导细胞程序性坏死时通过释放线粒体 DNA(mtDNA)激活 cGAS-STING 通路,从而导致干扰素 (Ifnb)表达上调,引发炎症,这一过程独立于细胞膜破裂。在程序性坏死介导的炎症性肠病(IBD)小鼠模型中,STING抑制剂能加速肠道炎症消退。这项研究深化了我们对程序性坏死的理解,并对IBD治疗具有积极意义。

众所周知,线粒体是细胞的能量工厂,但当其内外两层膜均遭破坏时,它们就会成为引发炎症的强大力量。在这个封面中,研究团队用汽水瓶作比喻来形象地展示这一转变。瓶子代表线粒体,而逸出的气泡则象征着线粒体 DNA(mtDNA)的释放 这是先天的一个关键激活因素。一个标有 MLKL 的开瓶器形象地说明了 MLKL(一种程序性坏死效应蛋白)在使线粒体膜通透化方面的作用,就像开瓶器能释放密封汽水瓶中的压力一样,MLKL 会破坏线粒体的完整性,引发线粒体 DNA 泄漏和炎症信号转导。封面插画由 Mengli Shi 创作。

在这项最新研究中,研究团队发现,磷酸化的 MLKL(pMLKL)也会转移到线粒体,并诱导一种微管依赖的线粒体 DNA(mtDNA)释放。释放的 mtDNA 激活了cGAS-STING通路,从而导致干扰素 (Ifnb)表达的上调。

研究团队进一步发现,在一个由程序性坏死介导的炎症性肠病(IBD)小鼠模型中,干扰 cGAS-STING 通路可减轻炎症并促进肠道恢复。因此,MLKL 不仅通过释放损伤相关分子模式(DAMP)信号以非细胞自主的方式诱导炎症,还通过导致线粒体 DNA 泄漏到细胞质中以细胞自主的方式激活 cGAS-STING 通路,从而引发炎症。

该研究的核心发现:

在程序性坏死过程中,pMLKL 会引发线粒体 DNA(mtDNA)的释放; 程序性坏死诱导 mtDNA-cGAS-STING 依赖的干扰素 (Ifnb)表达; 微管的完整性对于 mtDNA 释放至细胞质是必需的; mtDNA-STING 信号轴驱动程序性坏死相关的肠道炎症。

总的来说,这项研究表明,在程序性坏死过程中,磷酸化的 MLKL(pMLKL)除了破坏细胞膜外,还会导致线粒体膜破损并释放其中的mtDNA,进而激活cGAS-STING通路,诱导干扰素 (Ifnb)表达。在程序性坏死介导的炎症性肠病(IBD)小鼠模型中,STING抑制剂能加速肠道炎症消退。这项研究深化了我们对程序性坏死的理解,并对IBD治疗具有积极意义。

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