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《自然》:“扭断”Tau纤维!UCLA团队发明可自组装短肽,与Tau纤维结合后会释放结构应力,让Tau纤维断裂成无毒碎片

《自然》:“扭断”Tau纤维!UCLA团队发明可自组装短肽,与Tau纤维结合后会释放结构应力,让Tau纤维断裂成无毒碎片

来源:奇点糕 2025-07-11 09:49

研究人员根据他们观察到的现象构建了一个“应力释放”理论模型,包含了AD-tau被解聚的6个阶段,希望能够为优化下一代肽药物设计提供模型,并且为其他淀粉样蛋白相关疾病提供思路。

与 淀粉样蛋白(A )斑块相比,由tau蛋白异常聚集引发的tau病理在(AD)中与认知症状及病情严重程度的相关性更为显著。tau蛋白聚集体形成的原纤维束具有极高的稳定性,能够抵抗高温和化学物质的分解。

虽然破坏这类超稳定tau纤维束已经成为了一种潜在的AD治疗策略,但目前开发的解聚剂都存在一些不足,人类Hsp70-DNAJ系统解聚后会产生具有传播活性的片段,加速疾病进程,小分子亚甲基蓝和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)则可能因生物利用度低、非特异性结合和血脑屏障渗透性差等原因难以在体内起效。

相较于小分子药物,基于肽的解聚剂具有更高特异性和更强亲和力等优势。此前,美国加州大学洛杉矶分校的研究团队发现,D-对映体肽(D-肽)D-TLKIVWC能够将AD患者死后大脑中提取的AD-tau分解,并且不会产生具有传播能力的种子tau。但当时他们未能揭示D-肽的解聚机制,阻碍了其作为AD候选药物的研发进程。

在今天的《自然》杂志上,研究团队再次发表研究,他们发现,D-肽可以自组装成一种拟淀粉样原纤维,它们本应为右手螺旋结构,但是与AD-tau结合成复合体后,在tau的左手螺旋模板下被强行扭转为左手螺旋结构,产生结构应力,随着结合的数量增加,累积的结构应力也逐渐提高,当到达临界点时,应力释放,tau蛋白分子间的氢键被破坏,tau纤维断裂,并且断裂发生在纤维中段而非末端,产生的片段不具有传播能力。

为了搞清楚D-肽的解聚机制,研究人员设计了一系列仅在第7位残基(即D-TLKIVWC中的C[半胱氨酸])上有所变化的D-肽,其中被异亮氨酸(I)取代的D-肽解聚效果最佳。他们复制了此前研究中的发现,D-肽能够成功解聚AD-tau,并且产生的tau片段不会再形成新的tau原纤维。

利用X-射线衍射分析,研究人员发现,即使解聚能力不同,但几种D-肽都形成了典型的淀粉样结构,原子力显微镜观察显示,这些D-肽均为右手螺旋结构,符合我们对典型D-肽构象特征的认知,最后,冷冻电镜更详细地揭示了,这些D-肽虽然结构有差异,但都具有 空间拉链 结构,两条 链通过疏水残基紧密连接,对称性呈反平行交错。

研究人员对D-肽解聚AD-tau的过程进行了追踪,发现在D-肽处理后1小时,tau表面疑似被D-肽覆盖,到3-6小时,纤维逐渐断裂,24小时后,大部分AD-tau消失,呈弥散状的非纤维状物质,至48小时,进一步解聚完成,解聚产物为不溶性碎片,而非游离的tau单体。

接下来,研究人员利用冷冻电镜、原子力显微镜和能量计算,完整地呈现了AD-tau是如何被解聚的。D-肽在未结合D-tau时,呈右手螺旋结构,而结合AD-tau后,被tau的左手螺旋模板强行转变为左手螺旋结构,导致肽链间的氢键被拉长,这种被迫的扭曲状态就像反方向拧紧的弹簧一样,呈现出高能量、应力累积的状态。

在结合逐渐增加的情况下,每层 空间拉链 释放约3 kcal/mol的能量,应力逐层累积,直至达到tau的断裂能力阈值(约21 kcal/mol),AD-tau发生断裂,断裂发生在tau纤维的中段,沿着氢键连接较弱的 周期性沟槽 裂开,形成平均25 nm长的碎片,结构也发生改变,最终形成无序的非纤维产物。

研究人员根据他们观察到的现象构建了一个 应力释放 理论模型,包含了AD-tau被解聚的6个阶段,希望能够为优化下一代肽药物设计提供模型,并且为其他淀粉样蛋白相关疾病提供思路。

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