《自然》：“扭断”Tau纤维！UCLA团队发明可自组装短肽，与Tau纤维结合后会释放结构应力，让Tau纤维断裂成无毒碎片

《自然》：“扭断”Tau纤维！UCLA团队发明可自组装短肽，与Tau纤维结合后会释放结构应力，让Tau纤维断裂成无毒碎片

来源：奇点糕 2025-07-11 09:49

研究人员根据他们观察到的现象构建了一个“应力释放”理论模型，包含了AD-tau被解聚的6个阶段，希望能够为优化下一代肽药物设计提供模型，并且为其他淀粉样蛋白相关疾病提供思路。

与 淀粉样蛋白（A ）斑块相比，由tau蛋白异常聚集引发的tau病理在（AD）中与认知症状及病情严重程度的相关性更为显著。tau蛋白聚集体形成的原纤维束具有极高的稳定性，能够抵抗高温和化学物质的分解。

虽然破坏这类超稳定tau纤维束已经成为了一种潜在的AD治疗策略，但目前开发的解聚剂都存在一些不足，人类Hsp70-DNAJ系统解聚后会产生具有传播活性的片段，加速疾病进程，小分子亚甲基蓝和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）则可能因生物利用度低、非特异性结合和血脑屏障渗透性差等原因难以在体内起效。

相较于小分子药物，基于肽的解聚剂具有更高特异性和更强亲和力等优势。此前，美国加州大学洛杉矶分校的研究团队发现，D-对映体肽（D-肽）D-TLKIVWC能够将AD患者死后大脑中提取的AD-tau分解，并且不会产生具有传播能力的种子tau。但当时他们未能揭示D-肽的解聚机制，阻碍了其作为AD候选药物的研发进程。

在今天的《自然》杂志上，研究团队再次发表研究，他们发现，D-肽可以自组装成一种拟淀粉样原纤维，它们本应为右手螺旋结构，但是与AD-tau结合成复合体后，在tau的左手螺旋模板下被强行扭转为左手螺旋结构，产生结构应力，随着结合的数量增加，累积的结构应力也逐渐提高，当到达临界点时，应力释放，tau蛋白分子间的氢键被破坏，tau纤维断裂，并且断裂发生在纤维中段而非末端，产生的片段不具有传播能力。

为了搞清楚D-肽的解聚机制，研究人员设计了一系列仅在第7位残基（即D-TLKIVWC中的C[半胱氨酸]）上有所变化的D-肽，其中被异亮氨酸（I）取代的D-肽解聚效果最佳。他们复制了此前研究中的发现，D-肽能够成功解聚AD-tau，并且产生的tau片段不会再形成新的tau原纤维。

利用X-射线衍射分析，研究人员发现，即使解聚能力不同，但几种D-肽都形成了典型的淀粉样结构，原子力显微镜观察显示，这些D-肽均为右手螺旋结构，符合我们对典型D-肽构象特征的认知，最后，冷冻电镜更详细地揭示了，这些D-肽虽然结构有差异，但都具有 空间拉链 结构，两条 链通过疏水残基紧密连接，对称性呈反平行交错。

研究人员对D-肽解聚AD-tau的过程进行了追踪，发现在D-肽处理后1小时，tau表面疑似被D-肽覆盖，到3-6小时，纤维逐渐断裂，24小时后，大部分AD-tau消失，呈弥散状的非纤维状物质，至48小时，进一步解聚完成，解聚产物为不溶性碎片，而非游离的tau单体。

接下来，研究人员利用冷冻电镜、原子力显微镜和能量计算，完整地呈现了AD-tau是如何被解聚的。D-肽在未结合D-tau时，呈右手螺旋结构，而结合AD-tau后，被tau的左手螺旋模板强行转变为左手螺旋结构，导致肽链间的氢键被拉长，这种被迫的扭曲状态就像反方向拧紧的弹簧一样，呈现出高能量、应力累积的状态。

在结合逐渐增加的情况下，每层 空间拉链 释放约3 kcal/mol的能量，应力逐层累积，直至达到tau的断裂能力阈值（约21 kcal/mol），AD-tau发生断裂，断裂发生在tau纤维的中段，沿着氢键连接较弱的 周期性沟槽 裂开，形成平均25 nm长的碎片，结构也发生改变，最终形成无序的非纤维产物。

研究人员根据他们观察到的现象构建了一个 应力释放 理论模型，包含了AD-tau被解聚的6个阶段，希望能够为优化下一代肽药物设计提供模型，并且为其他淀粉样蛋白相关疾病提供思路。

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