《神经元》：复旦科学家发现自闭症新机制！左旋多巴或可让特定自闭症患者亚群获益

来源：奇点糕 2025-07-13 13:50

Scn2a缺失使得VTA多巴胺能神经元放电能力下降，多巴胺释放减少，导致多种自闭症样行为出现，使用左旋多巴进行治疗，在小鼠中显著改善了社交和焦虑方面的非运动类行为障碍。 

自闭症谱系障碍（ASD）目前十分缺乏有效的治疗药物，这主要是由于其致病的分子机制和神经回路等尚不明确。此前的研究发现，ASD患者存在多巴胺系统，例如多巴胺合成活性降低以及中脑边缘奖赏通路连接异常。

在小鼠模型中，腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元突触输入异常可能导致社交障碍。基因操纵实验还发现，VTA多巴胺能神经元的放电活动会影响社交能力，包括社交互动和对新事物的偏好。但目前，VTA多巴胺能神经元的病理改变是否直接导致自闭症样行为仍不明确。

ASD的风险基因Scn2a编码电压门控钠离子通道（Nav）1.2的 亚基，对多种神经元动作电位的产生和传导至关重要。这让一些研究人员产生了对ASD潜在神经机制的猜测。

在今天的《神经元》杂志上，复旦大学脑科学转化研究院的舒友生教授带领的研究团队发表最新研究成果，他们发现，Scn2a缺失使得VTA多巴胺能神经元放电能力下降，多巴胺释放减少，导致多种自闭症样行为出现，使用左旋多巴进行治疗，在小鼠中显著改善了社交和焦虑方面的非运动类行为障碍。

研究人员特异性敲除了小鼠VTA多巴胺能神经元的Scn2a，观察到了神经元的放电能力显著下降，在轴突区域，钠离子电流也显著减少，表明Nav1.2几乎主导了多巴胺能神经元的钠离子电流来源。

对多巴胺释放量的测定也显示，VTA神经元的动作电位产生和传导减弱，伏隔核多巴胺通路活动受限。

研究人员给小鼠植入了光纤，让小鼠自由活动，并且安排了与陌生小鼠的社交互动，结果显示，敲除Scn2a的小鼠在第一次社交互动时的多巴胺释放峰值明显低于野生型小鼠，在连续的社交互动中，也没有适应性的变化。这意味着，Scn2a缺失使得多巴胺释放的 指令 无法高效传递到伏隔核，导致社交行为时的奖励信号不足。

这种信号缺失可能是ASD社交障碍的生物学基础之一。因此，研究人员开展了一系列行为学实验。

在开放场实验中，Scn2a缺失小鼠表现出明显的重复性圆周运动，这是ASD小鼠的一种标准的刻板行为，此外，小鼠还表现出过度活跃，一些自发行为减少。高架十字迷宫实验中，Scn2a缺失小鼠在开放臂停留时间显著增加，显示出焦虑水平异常偏低，表明可能存在情绪迟钝。

另外三种社交行为的实验则分别显示出Scn2a缺失小鼠的社交退缩、对新社交的偏好下降，以及社交记忆与辨别能力降低，这些都符合ASD的行为特征。

鉴于Scn2a缺失导致VTA多巴胺能神经元功能受损，研究人员尝试使用左旋多巴（20 mg/kg）+苄丝肼（5 mg/kg）（抑制左旋多巴在外周的转化，增加系统的含量）来治疗Scn2a缺失小鼠，显著提升了多巴胺能神经元的放电能力和多巴胺水平，焦虑水平、社交偏好和社交识别能力也显著改善，只有运动相关症状未得到改善。

综上所述，这项研究表明，VTA多巴胺能神经元中的Scn2a缺失能够通过多巴胺功能减退机制导致ASD样行为，左旋多巴治疗可以改善除运动症状外的其他ASD症状，为ASD的治疗提供了新的启示。

参考文献：

[1] Li L, Huang Q, Hu J, et al. Selective Loss of Scn2a in Ventral Tegmental Area Dopaminergic Neurons Leads to Dopamine System Hypofunction and Autistic-Like Behaviors[J]. Neuron. DOI：10.1016/j.neuron.2025.06.003

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