GUT：厦门大学最新研究发现，铁结合蛋白PIR驱动炎症恶性循环、促进肝癌进展！

来源：奇点糕 2025-07-13 11:40

一种可以与铁结合的氧化应激传感蛋白Pirin（PIR）参与了炎症-ROS-炎症这一恶性循环，并在其中发挥了关键作用。

我们知道，肝炎病毒、代谢相关脂肪性肝病所导致的慢性炎症以及活性氧（ROS）水平的升高是肝（HCC）发生的主要驱动因素。

既往研究显示，长期的慢性炎症会促进肿瘤因子- （TNF- ）和白介素-6（IL-6）等炎症因子的释放，并增加ROS的产生。而产生的ROS又会通过激活NF- B和STAT3等信号通路，增强的增殖、促进炎症因子的表达，进一步形成炎症-ROS-炎症的恶性循环，加速HCC进展。因此，阻断这一恶性循环，可能成为日后HCC治疗的有效策略。

近期，厦门大学生命科学院李勤喜/何伟玲团队发表的一项研究发现，一种可以与铁结合的氧化应激传感蛋白Pirin（PIR），就参与了炎症-ROS-炎症这一恶性循环，并在其中发挥了关键作用。

具体来说，研究先是发现，在人类HCC肿瘤组织中会出现PIR表达升高的现象，随后利用转录组学、组织化学等分析证实，在HCC发展过程中，肝细胞内ROS水平的升高会促使PIR的甲硫氨酸85和93位点发生氧化修饰，导致PIR从细胞质转运至细胞核。而在核内，PIR又会与NF- B家族的关键转录因子RELA产生相互作用，促进了炎症因子表达，这进一步刺激了ROS产生，从而导致恶性循环，加速HCC进展。

更重要的是，研究还发现，利用针对ROS的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC），以及PIR抑制剂TphA切断这一恶性循环，不仅能阻止PIR的核转位，还能减少HCC小鼠的肿瘤数量，抑制肿瘤进展。

研究发表在GUT上。

PIR是cupin超家族的一种铁结合蛋白，可在人体几乎所有组织中普遍表达，主要分布在细胞核和细胞质中，能调控细胞增殖、迁移和凋亡等过程。近年来，越来越多的研究表明，PIR与多种癌症发生有关，且根据体外研究数据，PIR在氧化应激条件下，会从结合2价铁离子转变为结合3价铁离子，这种转变增强了其调节 NF- B转录活性的能力，从而促进肿瘤发生和发展。

为了观察PIR在HCC进展中是否发挥了促进作用。研究人员利用癌症基因组图谱 （TCGA） 分析了各种癌症类型中PIR的表达情况。

结果发现，在包括HCC在内的多种实体瘤中均能观察到PIR表达上调的现象，且与正常组织相比，HCC患者肿瘤组织中PIR表达水平要明显更高，而PIR表达水平也与HCC患者预后不良以及肝纤维化程度显著相关。这也提示，PIR高表达促进了HCC的进展。

为了进一步证实PIR的促癌能力，研究人员进行了体外实验。结果显示，条件性敲除PIR能抑制HCC肿瘤细胞的增殖，而外源性补充PIR又可以恢复HCC肿瘤细胞的增殖。这一现象也在HCC小鼠模型中得到了验证。

随后，研究人员想知道PIR促进HCC进展的具体机制。通过对PIR转基因HCC小鼠来源的原代肝细胞进行转录组学和基因富集等一系列分析后，研究人员发现，PIR能激活TNF-NF- B与IL-6-STAT3炎症信号通路，并增强促炎因子TNF 和IL-6的表达与分泌。

进一步的机制分析表明，肝细胞内ROS水平的升高会促使PIR的甲硫氨酸85和93位点发生氧化修饰，导致PIR从细胞质转运至细胞核。而在核内，PIR又会与NF- B家族的关键转录因子RELA发生相互作用，激活了NF- B信号通路并促进了炎症因子表达，这进一步刺激了ROS产生，从而导致恶性循环，加速HCC进展。

最后，研究还探讨了阻断上述恶性循环能否阻止HCC进展。结果显示，无论是使用PIR抑制剂Tph A，还是抗氧化剂NAC均能切断这一恶性循环，阻止PIR的核转位，减少HCC小鼠的肿瘤数量，减少肝脏炎症，并抑制肿瘤进展。

总之，该研究结果证实了PIR能通过参与炎症-ROS-炎症这一恶性循环，来促进HCC进展。而靶向PIR或者切断炎症恶性循环的治疗策略，也为HCC防治提供了新思路。

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