《JAMA》子刊：APOE ε4又“作妖”！耶鲁大学团队发现，携带APOE ε4的房颤患者服用抗凝药，颅内出血风险升高2倍

《JAMA》子刊：APOE ε4又“作妖”！耶鲁大学团队发现，携带APOE ε4的房颤患者服用抗凝药，颅内出血风险升高2倍

来源：奇点糕 2025-07-13 10:34

APOE ε4等位基因携带者在接受阿哌沙班治疗期间，发生颅内出血的风险比非携带者显著增加2倍。在使用模型预测颅内出血风险时，加入APOE基因的数据能够进一步提升预测效果。

临床上，总会出现 两难全 的境地。

比如口服物，可以帮助房颤患者有效预防脑和卒中。但另一方面，有研究表明阿哌沙班会导致严重出血，增加颅内出血（ICH）的风险。

在这种情况下，保持警觉最为关键，尤其需要关注本身遗传风险就很高的患者群体。

对于APOEε4等位基因，大多数人只知其与多种神经退行性疾病的风险密切相关，其实APOEε4还是颅内出血的一个重要风险因素，与自发性颅内出血风险提高1倍相关。

耶鲁大学的Guido J. Falcone团队就是关注到了APOEε4。他们展开研究，旨在探讨APOEε4基因是否 涉嫌 提高服用阿哌沙班的房颤患者发生颅内出血的风险，结果于近日公布在《 神经病学》期刊上[1]。

研究结果表明，APOEε4等位基因携带者在接受阿哌沙班治疗期间，发生颅内出血的风险比非携带者显著增加2倍。在使用模型预测颅内出血风险时，加入APOE基因的数据能够进一步提升预测效果。

这一发现为房颤患者的个性化治疗提供了新的遗传学依据，也为现有的风险评估工具提供了有益的补充。

我们所有人 研究计划（All of Us Research Program），是美国国家卫生研究院主办的一个大型前瞻性队列研究，旨在通过采集全国各地的遗传、健康和行为数据，为个性化医疗提供支持。

在这项研究中，研究人员基于该队列，共纳入2038名年龄超过50岁且正在接受 阿哌沙班抗凝治疗的房颤患者，有或颅内出血病史的患者被排除。研究从2017年开始收集数据，并一直持续到2022年，随访期的中位数为2.9年。

在基因数据方面，研究团队基于全基因组测序（WGS）获取了参与者的APOE基因型信息。根据rs429358和rs7412两个SNP位点的基因型，研究人员按照APOEε2、ε3和ε4三种基因型将参与者进行分组，并重点分析了携带APOEε4等位基因的个体。研究中，APOEε4的携带者被定义为携带1或2个ε4等位基因的人，而非携带者则没有ε4等位基因。

主要研究结果是发生颅内出血的比例。在2.9年的随访期内，共有2038名参与者，其中26名发生了颅内出血（ICH），包括原发性脑内出血、硬膜下出血和蛛网膜下腔出血。其中，APOE ε4携带者的颅内出血累积发生率为3.1%，非携带者为1%，差异具有学意义（P=0.007）。

这一结果通过Cox比例风险模型得到了进一步验证，携带APOEε4等位基因的患者发生颅内出血的风险是非携带者的3倍（风险比[HR]：3.07，95%CI：1.42-6.65）。此外，研究还发现，将APOE基因信息加入现有的颅内出血风险预测模型中，可以显著提高风险预测的准确性，模型的C-statistic指数从未加入APOE数据时的0.68提高到0.74（P=0.03）。

在次要结果中，研究团队特别关注了脑实质出血（颅内出血的一种类型）、缺血性卒中以及两者复合事件的发生情况。研究结果显示，携带APOEε4的个体更容易发生脑实质出血，比非携带者高出近3倍（HR：3.70；95%CI：1.36-8.38）。而对于缺血性卒中，以及脑实质出血+缺血性卒中的复合事件，两组之间并未显示出显著差异。

进一步的敏感性分析表明，排除中途停药的患者后，结果依然一致。

总之，这项研究表明，APOEε4基因的携带状态对于房颤患者在接受阿哌沙班治疗时的出血风险具有显著影响。随着基因信息的普及和医学的不断发展，结合基因数据来进行风险评估和个性化治疗的时代可能已经来临。这项研究为临床决策提供了有价值的参考，尤其是在评估老年房颤患者的出血风险时，应该考虑APOE基因型的影响。

参考文献：

[1]Clocchiatti-Tuozzo S, Rivier CA, Renedo D, et al. APOE ε4 and Risk of Intracranial Hemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation Taking Apixaban. JAMA Neurol. Published online June 23, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0182

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