臭名昭著的“致癌物”竟摇身一变成为抗癌分子药物？！多项研究：常见于不新鲜坚果、谷物中的黄曲霉素，其天然产物或成为精准抗癌药物

臭名昭著的“致癌物”竟摇身一变成为抗癌分子药物？！多项研究：常见于不新鲜坚果、谷物中的黄曲霉素，其天然产物或成为精准抗癌药物

来源：100医药网 2025-07-11 14:42

真菌黄曲霉素抗癌作用的发现，标志着RiPPs正逐步成为新药开发的重要源泉，涵盖从抗生素到抗癌药等多个领域。

黄曲霉素是一种由某些霉菌产生的毒素，长期以来因其强烈的致癌性和肝毒性而臭名昭著。它通常在储存不当的坚果、谷物和干果中被发现，特别是在温暖潮湿的环境中容易滋生。然而，科学研究有时会带来意想不到的发现。

近日，一项发表在《自然 化学生物学》上的题为 A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities 的研究揭示了来自真菌的黄曲霉素类化合物的抗癌活性。这项来自宾夕法尼亚大学和莱斯大学等机构的研究，为从真菌资源中寻找新药打开了新的大门。

RiPPs：天然产物的重要来源

核糖体合成并经过翻译后修饰的肽类（RiPPs）是具有多种生物活性的天然产物的重要来源。虽然细菌中的RiPPs已经被广泛研究，但真菌中的这类化合物却鲜为人知。此次首次发现了一类结构独特的真菌RiPPs 黄曲霉素。这些化合物拥有一个苯并呋喃吲哚啉核心结构，并包含三个额外的大环，主要由六种真菌特有的DUF3328氧化酶组装而成。

为了从曲霉属中筛选RiPP候选物，研究人员首先在十种不同的培养基中培养了12株曲霉属真菌，并利用超高效液相色谱-电喷雾/四极杆飞行时间串联质谱（LC-MS/MS）技术分析其代谢产物。随后通过全球天然产物社会分子网络（GNPS）构建分子网络图谱，发现了来自黄曲霉（Aspergillus flavus）和米曲霉（Aspergillus oryzae）的一个特殊分子簇，其质谱碎片显示出Ile（异亮氨酸）和Gly（甘氨酸）的存在迹象。

研究人员进一步利用antiSMASH工具分析黄曲霉基因组，识别出一个可能的前体肽ApgA，其氨基酸序列与GNPS结果完全吻合。为了验证其作用，研究人员敲除了apgA基因，LC-MS结果显示该突变株完全失去了原本的四个主要化合物峰，从而确认这些化合物来源于ApgA。

研究人员成功分离出四种新型真菌RiPPs，并将其命名为黄曲霉素 A-D（1-4）。通过一维和二维核磁共振（NMR）技术，他们解析了这些化合物的化学结构。

图注：黄曲霉素的发现与合成

初步生物活性测试显示，黄曲霉素并不具备明显的抗菌活性。但在针对多种人类系（如、、、宫颈癌）的测试中，研究人员发现了一个关键现象：化合物1和2因N端未修饰而无活性，而化合物3和4由于含有吡咯谷氨酸，在多种白血病细胞系（如Jurkat、Mino、Molm-14）中表现出显著的细胞毒性，IC₅₀值在0.34至2.3 M之间，与临床上批准的抗白血病药物相当！

受此启发，研究人员尝试对化合物2进行化学修饰，将其N端自由胺替换为不同长度的脂链。令人惊喜的是，一种名为2 L₆的衍生物（含有一个线性C11饱和脂肪酸链）的活性提升了超过100倍，IC₅₀值降至40 99 nM，与阿糖胞苷（cytarabine）和柔红霉素（daunorubicin）等临床常用药物相当！

图注：CRISPR筛选揭示SLC46A3是黄曲霉素衍生物的转运蛋白

为了弄清2 L₆是如何进入人体细胞的，研究人员在Jurkat细胞中进行了高通量CRISPR筛选，最终识别出SLC46A3蛋白作为2 L₆的关键转运载体。当敲除SLC46A3基因后，2 L₆的IC₅₀值上升了30倍，细胞内浓度下降了8倍，证明其确实在药物摄取过程中发挥了核心作用。

研究表明，脂化的黄曲霉素主要通过内吞作用进入细胞，随后由溶酶体通过SLC46A3转运至细胞质中发挥作用。进一步实验还发现，这些化合物能够抑制微管蛋白聚合，这是细胞分裂过程中的关键步骤，因此推测这是其抗癌作用的主要机制。

这项研究不仅揭示了一类全新的、具有强大抗癌潜力的真菌RiPPs，还系统解析了它们的生物合成途径、结构特征、转运机制和作用靶点。特别是SLC46A3转运体的发现，为理解多肽类药物如何进入人体细胞提供了重要线索，也为开发基于肽类的抗癌疗法奠定了坚实基础。

随着越来越多的真菌资源被挖掘，类似黄曲霉素这样的天然产物有望成为下一代物的重要来源。

药物开发的前沿领域，潜力巨大但挑战重重

此前，英国皇家化学会的期刊《天然产物报告》曾经发表了一篇综述文章，全面回顾了RiPPs在药物研发中的广阔前景，同时也指出了其走向临床应用所面临的多重障碍。该文强调RiPPs是一类具有高度生物活性、但尚未被充分挖掘的天然产物。

RiPPs为应对日益严重的耐药问题提供了新希望，如达拉霉素和肉桂霉素靶向细菌细胞膜，Lexapeptide与Cacaoidin对MRSA等革兰氏阳性菌有效，Darobactin抑制革兰氏阴性菌的BamA蛋白。此外，RiPPs还展现出了抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、抗癌及镇痛等多种生物活性。例如：

抗真菌：Pinensin A和B是首个来自革兰氏阴性菌的抗真菌羊毛硫抗生素；Hymenamide A-C和E来自海洋海绵；Cyclothiazomycin B1通过结合几丁质抑制真菌生长；Humidimycin增强卡泊芬净的效果。

抗病毒：Landornamide A抗沙粒病毒；Siamycins I、II、III抗HIV和HSV；Labyrinthopeptin A1阻止HIV和HSV进入宿主细胞；Duramycin防止埃博拉和登革热病毒感染。

抗寄生虫：Thiostrepton靶向疟原虫蛋白酶体；Aeshna defensin和phormicin减少蚊子体内疟原虫发育；Balgacyclamides A-C和mollamide B对疟原虫和锥虫有效；kalata B1和cycloviolacin O14对抗人钩虫。

抗癌：Siomycin A和thiostrepton抑制FoxM1转录因子；Wewakazole B和lissoclinamide 7对多种癌细胞有毒性；Microcin E492和nisin A/ZP诱导癌细胞凋亡；其他化合物干扰癌细胞关键信号通路或增强化疗效果。

镇痛：Labyrinthopeptin A2和NAI-112在疼痛模型中有效；Conotoxins高效阻断神经钙通道；蜘蛛毒液肽psalmotoxin 1和Tx3-5以及响尾蛇毒液中的crotalphine具有显著镇痛作用。

图注：RiPPs的抗菌活性

此外，RiPPs还具备抗炎、降压、降糖及抗等多种功能，并用于显微镜观察和癌症的显影剂。这些特性使得RiPPs成为极具潜力的新型药物候选资源。

然而，尽管RiPPs展现出巨大的治疗潜力，但真正进入市场的并不多。为什么RiPPs难以广泛应用于临床？

限制RiPPs临床转化的主要原因在于其不良的ADME特性（吸收、分布、代谢、排泄）。RiPPs在临床应用中面临多重挑战，如口服生物利用度低、吸收困难、代谢稳定性差以及潜在毒性风险。多数肽类在胃酸和蛋白酶作用下易降解，难以口服；其大分子量违反 里宾斯基五规则 ，不易穿透细胞膜；进入血液后又易被肝肾清除，半衰期短；尽管副作用较少，高剂量仍可能引发毒性反应，如Ziconotide可能导致系统不良反应。

然而，RiPPs因其结构稳定性和可工程化特性，仍被视为极具潜力的药物候选者。当前，科研人员正通过开发新型递送系统（如纳米颗粒、脂质体）、构建缓释材料、优化靶向输送策略，并结合基因工程技术改良RiPPs结构，推动其成为高效、安全的新一代治疗药物。

小结

真菌黄曲霉素抗癌作用的发现，标志着RiPPs正逐步成为新药开发的重要源泉，涵盖从抗生素到抗癌药等多个领域。随着对其生物合成机制、结构-活性关系以及递送系统的深入研究，这一类天然产物有望在未来为多种重大疾病提供创新疗法。未来的关键在于持续的技术创新与跨学科合作，以真正释放RiPPs的巨大潜能！

参考文献：

1.Nie, Q., Zhao, F., Yu, X. et al. A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-01946-9

2.Pfeiffer, Isabel P-M., Maria-Paula Schr der, and Silja Mordhorst. "Opportunities and challenges of RiPP-based therapeutics." Natural Product Reports (2024).DOI: 10.1039/D3NP00057E

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