复旦×上海交大合作最新Science论文：首次进行小胶质细胞替换临床治疗，成功阻断致命脑疾病进展

复旦×上海交大合作最新Science论文：首次进行小胶质细胞替换临床治疗，成功阻断致命脑疾病进展

来源：生物世界 2025-07-12 15:34

该研究开发了小胶质细胞替换疗法，通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，成功阻断了致命大脑疾病 ALSP 的进展。

小胶质细胞（Microglia）是系统（CNS）中重要的细胞。小胶质细胞会导致多种中枢神经系统疾病。CSF1R主要在小胶质细胞中表达，对小胶质细胞的存活和功能至关重要。CSF1R 的双等位基因突变会导致先天性小胶质细胞缺失，并在人类和小鼠中均造成围产期死亡，而单等位基因突变则会导致 CSF1R 相关的小胶质细胞病（CAMP），这是成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）的主要形式。

ALSP 是一种致命疾病，患者通常在成年后发病，病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞数目减少、脑白质广泛脱髓鞘、轴突肿胀、轴索球样变、脑钙化、认知障碍和进行性运动能力退化，最终导致严重神经功能丧失。在我国，ALSP 患者在发病后的平均生存期仅为3年，目前尚无有效的根治或缓解方法。

2025年7月10日，复旦大学彭勃、上海交通大学曹立、复旦大学饶艳霞作为通讯作者（邬静莹、王亚飞、李小钰、欧阳霈共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans的研究论文。 该研究开发了小胶质细胞替换疗法，通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，成功阻断了致命大脑疾病ALSP的进展，并首次在人类 ALSP患者中系统性验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效，患者在治疗后长达 24 个月的随访期间，疾病进展停止，运动功能得以保留，且认知能力保持稳定。

由于小胶质细胞特异性 CSF1R 的致病突变是 ALSP 的病因，研究团队推断，用野生型（WT）小胶质细胞替换 CSF1R 缺陷型小胶质细胞，能够阻止该疾病的进展。

早在 2020 年，彭勃等人率先开发了高效的小胶质细胞替换策略，该策略也被简称为MISTER（通过替换进行的小胶质细胞干预治疗和增强策略），该策略此后为该领域的后续研究提供了信息和启发。研究团队推断，该策略对于 ALSP 具有治疗潜力。

之前使用的小鼠模型（例如，CSF1RWT/KO和 CSF1R FIRE/ FIRE）无法充分再现 ALSP 疾病的关键表型，这凸显了对更优模型和治疗手段的需求。为此，研究团队基于人类 ALSP 的热点突变生成了两种小鼠模型（CSF1RWT/I792T和 CSF1RWT/E631K）用于 ALSP 研究。新生成的这两种小鼠模型，忠实地再现了人类 ALSP 疾病的关键特征，包括小胶质细胞数量减少、脑钙化、髓鞘病变、轴突肿胀、轴突球样变、运动障碍和认知能力下降。

接下来，研究团队采用骨髓移植小胶质细胞替换（Mr BMT）这一 MISTER 策略之一，将 ALSP 小鼠模型的突变型小胶质细胞替换为野生型细胞，结果显示，小胶质细胞替换修正了致病性 CSF1R 突变，显著阻止了 ALSP 小鼠的脑部病变，恢复了神经信号转导，并改善了其运动和认知功能。

单细胞 RNA 测序显示，骨髓移植的细胞重塑了异常的 CSF1R 信号通路，使少突胶质细胞恢复到更接近正常的表型。值得注意的是，该研究证明了 Mr BMT 的治疗益处具体源自于对小胶质细胞中致病性 CSF1R 基因突变的修正，而非仅仅来自外周巨噬细胞的替代或小胶质细胞的重新增殖。此外，趋化因子受体 CCR2 被确认为成功实现小胶质细胞替换所必需的。

尽管单独的传统骨髓移植（tBMT）通常无法在健康大脑中实现高效的小胶质细胞替换，但固有的 CSF1R 缺陷使移植受体的大脑驻留小胶质细胞处于竞争劣势，这使得 tBMT 在 ALSP 小鼠模型中能够实现有效替换，并带来与 Mr BMT 相当的治疗益处。

为了验证临床相关性，研究团队在 8 名 ALSP 患者中进行了基于 tBMT 的小胶质细胞替换治疗。通过使用非侵入性的正电子发射断层扫描（PET）成像技术，研究团队发现，脑部葡萄糖代谢增加。值得注意的是，在长达 24 个月的随访期间，磁共振成像（MRI）和临床评估显示，患者的疾病进展停止，运动功能得以保留，认知能力保持稳定。该研究还为之前的一个临床病例提供了机制解释，该病例中一名最初被误诊为成人发病型异染性脑白质的 ALSP 患者在接受 tBMT 治疗后，实现了长期病情稳定。据悉，这也是首次在人类患者中系统性验证小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效。

小胶质细胞替代疗法能有效阻止小鼠和人类ALSP的病情发展

总的来说，这项研究结果表明，小胶质细胞替换能够有效纠正 ASLP 小鼠和人类中致病性 CSF1R 基因突变，阻止疾病进展并改善神经功能。这些结果提供了令人信服的临床前和临床证据，支持小胶质细胞替换策略（MISTER）作为一种新开发的治疗策略，不仅适用于 ALSP 疾病，而且还可能适用于其他伴有小胶质细胞功能障碍的中枢神经系统疾病。

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