Nat Commun：科学家发现机体肺纤维化的关键调控因子——TREM2

来源：100医药网 2025-07-15 15:00

本文研究通过多维度的实验设计揭示了TREM2在肺纤维化中的关键作用。

肺纤维化是一种严重的慢性肺部疾病，其特征是肺组织异常修复和瘢痕形成从而导致肺功能逐渐丧失。特发性肺纤维化（IPF）是最常见的肺纤维化类型，全球发病率约为每10万人中2-9例，且发病率随着年龄增长而显著增加。在中国，肺纤维化患者的5年生存率仅为30%左右，低于许多常见癌症。尽管近年来对肺纤维化的研究不断深入，但目前的治疗手段仍有限，且无法完全逆转肺组织损伤。因此，探索新的治疗靶点和机制对于改善肺纤维化患者的预后至关重要。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为 TREM2 promotes lung fibrosis via controlling alveolar macrophage survival and pro-fibrotic activity 的研究报告中，来自阿拉巴马大学等机构的科学家们通过研究揭示了TREM2（表达于髓系细胞上的触发受体2，triggering receptors expressed on myeloid cells 2）在肺纤维化中的作用机制。

TREM2是一种主要表达于髓系细胞的受体，其在多种炎症和纤维化疾病中发挥重要作用。文章中，研究人员通过分析小鼠和人类肺组织中的TREM2表达，结果发现，TREM2在单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞（Mo-AMs）中高度表达，并在特发性肺纤维化患者的肺巨噬细胞中显著上调。首先研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了正常和纤维化小鼠肺组织中的细胞类型，发现TREM2主要在Mo-AMs中表达。通过荧光和流式细胞术，他们进一步确认了TREM2在纤维化小鼠肺泡巨噬细胞中的高表达。此外，他们还发现TREM2在特发性肺纤维化患者的肺巨噬细胞中也显著上调，这表明TREM2可能在肺纤维化的发病机制中发挥关键作用。

在博莱霉素（BLM）诱导的肺纤维化小鼠的肺中，单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞中的TREM2表达明显高于组织驻留的肺泡巨噬细胞

为了验证TREM2在肺纤维化中的作用，研究人员构建了TREM2基因敲除（KO）小鼠模型，并在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中评估了TREM2缺失对肺纤维化的影响。结果显示，TREM2 KO小鼠在博莱霉素处理后表现出显著减轻的肺纤维化，表现为肺组织中羟脯氨酸含量降低、胶原沉积减少以及肺组织密度降低，而且TREM2的缺失还会导致巨噬细胞数量减少和促纤维化介质表达降低。

进一步的机制研究发现，TREM2能通过调节巨噬细胞的存活和促纤维化活性来促进肺纤维化。TREM2缺失的巨噬细胞会表现出更高的凋亡率，且促纤维化基因表达降低，TREM2还能通过与脂质配体（如鞘氨醇）结合来增强巨噬细胞的存活和活性。通过使用可溶性TREM2（sTREM2）或特异性TREM2阻断抗体，研究人员就能成功阻断TREM2与脂质配体的结合从而减轻了博莱霉素诱导的肺纤维化。

综上，本文研究通过多维度的实验设计揭示了TREM2在肺纤维化中的关键作用。TREM2不仅在单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞中高表达，还通过调节巨噬细胞的存活和促纤维化活性来促进肺纤维化的发展。通过阻断TREM2与脂质配体的结合，研究人员就能成功减轻肺纤维化，这就为开发新的治疗策略提供了理论基础。TREM2在不同病理条件下的作用具有多样性，这就提示其可能是一个具有广泛治疗潜力的靶点。未来研究中，研究人员还将进一步探索TREM2在其它纤维化疾病中的作用机制，并开发针对TREM2的小分子抑制剂或抗体药物，从而为肺纤维化及其他纤维化疾病患者带来新的治疗希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Cui, H., Banerjee, S., Xie, N.et al..Nat Commun16, 1761 (2025). doi：10.1038/s41467-025-57024-0

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