Science：新研究揭示一系列能够与分子胶降解剂结合的蛋白质表面特征

来源：100医药网 2025-07-21 14:40

本研究对CRBN（Cereblon）靶点空间的系统性探索揭示了CRBN的非凡可塑性，重新定义了靶点结合规则，并为在β-发夹G-环范式内外的靶点空间扩展提供了机遇。

分子胶（molecular glue），即能够将一种蛋白质与另一种蛋白质连接起来的微小分子，是药物研究中极具潜力的靶点。通过将与一种疾病相关的蛋白质与一种触发细胞降解和回收通路的蛋白质相连，药物研究人员成功开发出针对药物耐药性疾病的新型疗法。然而，人们曾认为这种药物开发方法仅限于那些具有特定表面特征 -发夹环基序（beta-hairpin loop motif）的蛋白质。

在这个曾经狭窄的发现空间上，一项新的研究揭示了一系列能够与分子胶降解剂（一种分子胶分子的药用版本）结合的蛋白质表面特征。这些结果可能通过靶向以前被认为对药物治疗 不可触及 的蛋白质，为治疗疾病开辟新的途径。相关研究成果发表于《科学》杂志。

分子胶降解剂的作用机制是首先与参与细胞蛋白质回收过程的蛋白质Cereblon结合。随后，分子胶降解剂在Cereblon蛋白质表面引发微小变化，实质上为原本无法访问的目标蛋白质创建了一个停泊位点。一旦结合在一起，Cereblon用一种叫做E3泛素连接酶的分子标记这种目标蛋白质，从而触发细胞分解该蛋白质。

研究人员首先通过计算方法在人类蛋白质组中搜索可能与一种典型分子胶受体匹配的特征。这一过程最初发现了1633种人类蛋白质，由于其表面存在环状结构，可能与Cereblon兼容。这种挖掘方法不仅在人类蛋白质组中发现了 -发夹环，还发现了螺旋环，后者是一种结构上不同但足够兼容的识别基序。

在他们的发现中，研究人员识别出VAV1，即一种此前在自身性疾病和慢性炎症疾病中具有广泛治疗潜力的药物无法接触到的蛋白质。

研究人员写道， 我们对CRBN（Cereblon）靶点空间的系统性探索揭示了CRBN的非凡可塑性，重新定义了靶点结合规则，并为在 -发夹G-环范式内外的靶点空间扩展提供了机遇。

值得注意的是，药物沙利度胺（thalidomide）后来被发现是一种分子胶降解剂。尽管因其在怀孕期间服用时导致的严重副作用而在20世纪60年代被撤出市场，但由于其治疗某种癌症的能力，它后来重新受到关注，并成为治疗汉森病（Hansen s disease）患者炎症的有效疗法。（100yiyao.com）

参考文献：

Georg Petzold et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt6736.

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