Cell：利用新开发的Perturb-Multi研究完整组织中的基因功能

来源：100医药网 2025-07-22 13:32

本研究创建了一个系统，可在单只小鼠肝脏中测试数百种不同的遗传修饰，同时从同一细胞中捕获多种类型的数据。

假设你想了解一部电影的剧情，但你只能接触到视觉或声音其中一种。仅凭视觉，你会错过所有对话。仅凭声音，你会错过所有动作。理解我们的生物学原理也类似。

测量一种数据类型 例如哪些基因正在表达，虽然有信息量，但它只能捕捉到一个多维故事的一个方面。对于许多生物过程和疾病机制而言，如果不能将不同类型的数据结合在一起，就无法全面理解整个 剧情 。

然而，要同时捕捉来自同一细胞的生物数据的 视觉和声音 例如基因表达和细胞结构数据，研究人员必须开发新的方法。他们还必须确保所捕获的数据准确反映活体生物中的实际情况，包括细胞彼此之间的相互作用及细胞与其环境之间的相互作用。

在一项新的研究中，来自怀特海德生物医学研究所和哈佛大学的研究人员致力于解决这些挑战，并开发了一种称为Perturb-Multimodal（Perturb-Multi）的强大新方法，该方法可同时测量基因变化（如关闭单个基因）对完整肝组织中基因表达和细胞结构的双重影响。该方法旨在加速揭示基因如何调控器官功能和疾病的机制。相关研究成果发表于《细胞》杂志。

他们创建了一个系统，可在单只小鼠肝脏中测试数百种不同的遗传修饰，同时从同一细胞中捕获多种类型的数据。

论文共同第一作者、怀特海德生物医学研究所的Reuben Saunders说道， 要理解器官如何运作，必须同时考察细胞生物学的多个方面。借助于Perturb-Multi，我们不仅能观察关闭特定基因后其他基因的活性变化，还能监测蛋白质在细胞内的分布、细胞结构的组织方式以及细胞在组织中的位置。这就像拥有多台专用的显微镜，全部聚焦于同一个实验。

论文共同通讯作者、哈佛大学的Xiaowei Zhuang教授说道， 这种方法通过同时测试多个不同基因的功能，并针对每个基因同时测量多种功能输出或细胞特性，从而加速发现进程 而且我们是在动物的完整组织中进行的。

一种更高效的遗传研究方法

传统的小鼠遗传研究通常会关闭一个基因，然后观察该基因缺失后发生的变化，以了解该基因的功能。研究人员设计了他们的研究方法，可以在单个肝脏中关闭数百个不同的基因，同时每个细胞只关闭一个基因 这就是所谓的镶嵌方法（mosaic approach）。这使他们能够在单个个体中同时研究数百个基因的作用。他们随后从同一肝脏中的不同细胞中收集了多种类型的数据，以全面了解关闭这些基因的后果。

Saunders说道， 每个细胞都相当于一个独立的实验，而且因为所有细胞都来自同一只动物，我们消除了比较不同小鼠时产生的变异性。每个细胞都经历相同的生理条件、饮食和环境，使我们的比较更加精确。

论文共同第一作者William E. Allen说道， 我们面临的挑战是，组织要履行其功能，依赖于成千上万个基因，这些基因在许多不同细胞中表达并协同工作。每个基因反过来又可以控制细胞功能的许多方面。使用当前方法在小鼠中测试这些数百个基因将极其缓慢且昂贵 在实践中几乎不可能。

通过联合测量揭示新的生物学特性

研究人员应用Perturb-Multi技术研究肝脏生理功能的遗传调控机制。他们的研究在肝脏生物学的三个重要方面取得了突破性发现：肝细胞中的脂肪堆积（肝病的前兆）；应激反应；以及肝细胞分区（肝细胞如何根据在肝脏中的位置，通过获得不同特性和功能实现特化）。

在研究那些扰乱后会导致肝细胞脂肪堆积的基因时，一个引人注目的发现浮出水面。这些成像数据表明4个不同的基因均导致类似的脂肪滴积累，但这些测序数据显示它们通过三种完全不同的机制实现这一过程。

Saunders说道， 如果不结合成像和测序，我们将完全错过这种复杂性。成像告诉我们哪些基因影响脂肪积累，而测序揭示了这是由于脂肪生产增加、细胞应激还是其他通路所致。这种机制层面的见解对开发针对性治疗疾病的疗法至关重要。

研究人员还发现了肝细胞分区的新调控因子。令人意外的是，这些新发现的调控因子包括参与调节细胞外基质（细胞间的支架结构）的基因。 我们发现细胞可以在不物理迁移到不同区域的情况下改变其特化功能， Saunders 说， 这表明肝细胞的身份比此前认为的更为灵活。

技术创新推动新科学

开发Perturb-Multi需要解决多个技术挑战。研究人员开发了新的方法，在组织处理过程中保存细胞中让人感兴趣的内含物 RNA和蛋白质，从用防腐剂固定的组织样本中收集多种成像数据和单细胞基因表达数据，以及整合来自同一细胞的多种数据类型。

Allen说道， 克服活体动物生物学固有的复杂性，需要开发跨越多个学科的新工具 在这项研究中包括基因组学、成像和人工智能。

Perturb-Multi的两个组成部分 成像和测序分析 共同应用于同一组织时，能提供仅靠单一实验无法获得的新见解。

论文共同通讯作者 Jonathan S. Weissman说道， 每个组成部分必须完美运行且不干扰其他组分。这种技术开发耗费了大量精力，但所得的回报是一种能够揭示我们此前无法观察到的生物学现象的系统。

扩展至新器官及其他研究场景

研究人员计划将Perturb-Multi扩展至其他器官，包括大脑，并研究遗传变异在不同条件下（如疾病状态或饮食变化）对器官功能的影响。

我们还对利用生成的数据训练机器学习模型感到兴奋， Saunders补充道。 通过积累足够多的遗传变化对细胞影响的例子，我们最终可能无需通过实验测试即可预测突变的影响 这种 虚拟细胞 有望加速研究和药物开发进程。

扰动数据对训练此类人工智能模型至关重要，而现有扰动数据的匮乏是 虚拟细胞 研究面临的主要障碍， Zhuang说。 我们希望Perturb-Multi能通过加速扰动数据的收集来填补这一空白。

该方法在设计上具有可扩展性，可支持全基因组范围的研究，同时测试数千个基因。随着测序和成像技术的持续进步，研究人员预计Perturb-Multi将变得更加强大和易于被更广泛的研究社区使用。

我们的目标是持续扩大规模。我们计划开展全基因组扰动实验，研究不同生理状态，并分析不同器官， Weissman表示。 如今我们能够以高速从大量细胞中收集多种类型数据，这对于构建虚拟细胞等人工智能模型至关重要，我认为这将帮助我们解答此前无法解决的健康和疾病相关问题。 （100yiyao.com）

参考文献：

Reuben A. Saunders et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.022.

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