Cell：新研究发现一些激活宿主细胞整合应激反应通路的化合物有望抗击一系列病毒

来源：100医药网 2025-07-24 10:43

实验表明，这些化合物似乎能激活一种参与应激检测的酶。这会激活这种应激反应通路，使细胞对病毒感染更加敏感。当应用于未感染的细胞时，这些化合物没有效果。

在一项新的研究中，来自麻省理工学院（MIT）及其他机构的研究人员发现了一类能够通过激活宿主细胞内的一种防御通路来抵御病毒感染的化合物。他们认为，这些化合物有望作为抗病毒药物，不仅针对某一种病毒，而是对任何类型的病毒都有效。相关研究成果发表于《细胞》杂志。

研究人员在对近40万种分子进行筛选时，发现了这些能够激活宿主细胞防御系统（即整合应激反应通路）的化合物。在人体细胞实验中，他们证明这些化合物能帮助细胞抵御呼吸道合胞病毒（RSV）、病毒和寨卡病毒的感染。它们在小鼠模型中对抗疱疹病毒感染也显示出有效性。

他们计划进一步测试这些化合物对其他病毒的活性，以期将其开发为临床试验候选药物。论文共同通讯作者、麻省理工学院医学工程与科学研究所医学工程与科学教授James Collins说道， 我们对这项研究感到非常兴奋，它使我们能够利用宿主细胞的应激反应，找到识别和开发广谱抗病毒药物的方法。

增强细胞防御

在人类细胞中，这种整合应激反应通路会在病毒感染以及饥饿等其他类型应激时被激活。在病毒感染过程中，该通路由病毒复制周期中产生的双链RNA分子触发。当检测到该RNA时，细胞会暂停蛋白质合成，从而阻止病毒产生其复制所需的蛋白质。

研究人员认为，能够增强这一通路的化合物可能是能够对抗任何病毒类型的新型抗病毒药物的良好候选物。

论文共同第一作者、麻省理工学院前博士后研究员Felix Wong说道， 通常而言，抗病毒药物是针对特定病毒开发的，而在这项研究中，我们假设能够调节宿主细胞应激反应可能为我们提供一类新的广谱抗病毒药物 直接作用于宿主细胞以改变所有病毒复制基本机制的化合物。

为了帮助他们识别在病毒感染期间能增强该通路活性的化合物，研究人员发明了一种新型光遗传学筛选方法。光遗传学是一种生物工程技术，允许人们将光敏蛋白插入细胞基因组。在这项研究中，他们对一种可激活这种应激通路的名为PKR的蛋白质进行了改造，从而使其能够通过光线激活。

利用该技术，研究人员筛选了近近40万种商业上可用和专有的化合物。每种化合物均被应用于人类细胞，同时细胞暴露于模拟病毒感染的蓝光刺激（通过激活PKR实现）。

通过测量这些细胞的存活率，他们可确定哪些化合物能增强该通路的激活并放大细胞抑制病毒复制的能力。此次筛选别出约3500种具有潜在抗病毒活性的化合物，这些化合物随后接受了进一步评估。

Wong说道， 如果该通路在病毒感染时被激活，我们的化合物的作用就是将其完全激活。即使在病毒含量极低的情况下，只要该通路被触发，抗病毒反应也会被最大化。

抗击感染

研究人员随后筛选出8种最具潜力的化合物，并评估其杀灭病毒的同时避免对人体细胞造成有害影响的能力。基于这些测试，他们选出了3种顶级候选化合物，分别命名为IBX-200、IBX-202和IBX-204。

在感染寨卡病毒、疱疹病毒或RSV的细胞中，使用这些化合物显著减少了细胞内的病毒含量。研究人员随后在感染疱疹病毒的小鼠中测试了其中的一种化合物：IBX-200，发现它能够降低病毒载量并改善症状。

实验表明，这些化合物似乎能激活一种参与应激检测的酶。这会激活这种应激反应通路，使细胞对病毒感染更加敏感。当应用于未感染的细胞时，这些化合物没有效果。

研究人员如今计划利用他们的先导候选药物对更广泛的病毒进行评估。他们还旨在识别其他能够激活这种整合应激反应的化合物，以及其他具有清除病毒或细菌感染潜力的细胞应激通路。（100yiyao.com）

参考文献：

Felix Wong et al, , Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.024.

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