《癌细胞》：免疫治疗又开“外挂”！中山大学徐瑞华团队发现，特定菌群产生的脂蛋白LIPOAF可以增强免疫治疗对实体瘤的疗效

《癌细胞》：免疫治疗又开“外挂”！中山大学徐瑞华团队发现，特定菌群产生的脂蛋白LIPOAF可以增强免疫治疗对实体瘤的疗效

来源：奇点糕 2025-07-27 13:23

肠道菌群Alistipes finegoldii（A. finegoldii）的定植丰度与接受免疫治疗的结直肠癌患者更好生存相关。

从开创性的概念提出到如今百花齐放的药物研发，检查点阻断（ICB）等免疫疗法已经改变了多种癌症类型的治疗格局。如何增加免疫治疗疗效、克服耐药性，成为新的命题。

而答案远在天边，近在咫尺 就在我们的肠道里。

今日，中山大学徐瑞华团队和陆军军医大学赵霞团队合作的最新论文发表在《》期刊上。研究团队发现，肠道菌群Alistipes finegoldii（A. finegoldii）的定植丰度与接受免疫治疗的患者更好生存相关。

研究显示，A. finegoldii可以特异性分泌一种名为LIPOAF的，LIPOAF作为免疫调节因子作用于树突状细胞上的受体，启动对T细胞的调节，促使T细胞的细胞毒性增强以及向肿瘤微环境的浸润。通过给荷瘤小鼠补充A. finegoldii或LIPOAF，可以增强抗PD-1治疗的疗效，并克服耐药性。

不得不承认，小肠菌，大作用。多项证据表明，肠道菌群对免疫治疗的疗效可以产生积极的促进作用，可能通过多种机制调节宿主的免疫反应，包括激活模式识别受体、分泌代谢产物、以及通过抗原刺激直接增强抗。

在这项研究中，为从肠道微生物中寻找为免疫治疗 解围 的法子，研究团队首先分析来自中山大学孙逸仙纪念医院的两组结直肠癌（CRC）患者的粪便样本数据。这些患者接受不同的免疫治疗方案，包括SHR-1701、BP102、联合奥沙利铂（XELOX）、瑞戈非尼、特瑞普利单抗。

通过线性判别分析（LEfSe），研究团队发现了与较长无进展生存期（PFS）相关的几种细菌物种，其中Alistipes finegoldii（A. finegoldii）在长期PFS组中表现出显著富集。进一步分析显示，A. finegoldii的丰度与CD8+T细胞等抗肿瘤免疫细胞的浸润量显著正相关，提示该菌可能通过促进T细胞浸润来增强免疫治疗的效果。

为更深入了解这一关系，研究团队利用小鼠模型进行实验验证。他们给小鼠接种MC38结直肠癌细胞，并每天给予A. finegoldii和/或抗PD-1抗体治疗，结果发现，相比抗PD-1抗体单药治疗，A. finegoldii与抗PD-1治疗联合使用能够显著抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存期。而单独使用A. finegoldii并未对肿瘤生长产生显著影响。

不仅如此，在B16F10瘤、LLC1、CT26结直肠癌这几种本身就对免疫治疗存在抗性的小鼠肿瘤模型中，A. finegoldii照样与抗PD-1治疗发挥协同作用。

小鼠实验还表明，A. finegoldii对免疫治疗的辅助作用具有剂量效应，肠道内定植丰度过低则无法增强治疗效果。

研究团队进一步揭示了A. finegoldii的 神奇功效 。

从机制上看，A. finegoldii并没有亲临肿瘤微环境，而是通过分泌免疫调节因子对免疫细胞进行远程遥控。通过筛选，研究团队找到了这个神秘蛋白因子，是由A. finegoldii特异性分泌的脂蛋白R6X705，研究团队将其命名为LIPOAF。

A. finegoldii分泌的LIPOAF能够激活树突状细胞上的Toll样受体2（TLR2），启动NF- B信号通路，进而促进CXCL16的分泌。CXCL16作为趋化因子，与CXCR6受体结合，招募CXCR6+CD8+T细胞进入肿瘤微环境。这一过程显著增强了CD8+T细胞的浸润，并促进其表现出更强的细胞毒性，分泌高水平的GZMB和IFN- ，从而为免疫治疗补足火力、痛击肿瘤。

在缺失TLR2的荷瘤小鼠中，A. finegoldii未能增强免疫治疗效果，证明TLR2在这一机制中的重要地位。

接下来，研究团队在LIPOAF上钻研了一番。

为了验证LIPOAF的免疫激活作用，研究人员将纯化的LIPOAF蛋白通过给荷瘤小鼠，并结合抗PD-1治疗，结果观察到免疫治疗的效果显著增强。流式细胞术分析表明，LIPOAF与抗PD-1抗体联合使用时，确实能够促进树突状细胞分泌CXCL16，以及促进CXCR6+CD8+T细胞的激活和浸润。

研究团队还换了一种相对温和的给药方式。他们对益生菌（E. coli Nissle 1917）进行改造，构建了LIPOAF过表达的菌株，并投喂给小鼠。结果显示，这种处理同样可以显著提高抗PD-1治疗的效果。LIPOAF能够在小鼠的血清和肿瘤组织中被检测到，表明LIPOAF从肠道转移到肿瘤微环境，发挥免疫调节的作用。

实际上，Alistipes这个菌属在癌症治疗领域已多次崭露头角。Alistipes是一类驻扎在肠道的厌氧革兰氏阴性菌，已发现13个物种（包括本次的A. finegoldii）。近年来的研究表明，Alistipes与免疫治疗反应良好的结果相关，例如Alistipes shahii已被证明能抑制多种癌症类型的肿瘤生长，Alistipes indistinctus则被验证能有效提高免疫检查点抑制治疗的疗效。

这回，A. finegoldii出头，为Alistipes菌属再夺一荣誉。

总的来说，这项研究揭示了肠道菌群Alistipes finegoldii在增强免疫治疗效果方面的应用潜能，通过其脂蛋白LIPOAF激活TLR2-NF- B-CXCL16信号通路，促进CD8+T细胞的激活和浸润，可能为解决当前免疫治疗中的耐药问题提供新的思路和治疗手段。未来，随着临床研究的深入，我们有望见证微生物治疗在癌症免疫治疗中的广泛应用。

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