Nat Chem Biol：脂肪细胞中的“内部信号”，科学家揭秘脂肪分解的新机制

来源：100医药网 2025-08-07 12:53

本文研究结果揭示了FFA4在脂肪细胞中的“内部信号”传导机制，即FFA4通过感知脂滴释放的脂肪酸来激活Gi/o蛋白信号传导从而抑制cAMP水平并调节脂肪分解。

在当今全球肥胖和代谢疾病日益严重的背景下，脂肪代谢的调控机制日渐成为科学研究的热点，脂肪分解是脂肪细胞释放游离脂肪酸（FFAs，free fatty acid）的过程，这一过程在能量平衡和代谢调节中起着关键作用。近年来脂肪分解的调控机制逐渐被被科学家们所揭示，其中G蛋白偶联受体（GPCRs）的作用尤为引人注目，特别是游离脂肪酸受体4（FFA4，free fatty acid receptor 4），其作为一种代谢感应GPCR，在脂肪细胞中的功能和作用机制一直是研究的重点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为 Intracrine FFA4 signaling controls lipolysis at lipid droplets 的研究报告中，来自伯明翰大学等机构的科学家们通过研究揭示了FFA4在脂肪细胞中 内部信号 中的传导机制，为理解脂肪分解的调控提供了新的视角。

FFA4是一种能够感知中链和长链脂肪酸的GPCR，其在脂肪细胞中的表达和功能已被广泛研究；然而其在脂肪细胞中的具体定位及其在脂肪分解中的作用机制仍不清楚。传统观点认为，GPCR主要在细胞膜上发挥作用，但近年来的研究表明，GPCR也能在细胞内通过G蛋白信号传导。这项研究中，研究人员利用活细胞成像、生物发光共振能量转移（BRET）、超分辨率显微镜和细胞分离等技术系统地研究了FFA4在脂肪细胞中的定位及其在脂肪分解中的作用。

FFA4位于脂肪细胞内与脂滴密切相关的细胞内腔室，并能发出信号

文章中的实验对象包括HEK293T细胞、3T3-L1前脂肪细胞和小鼠棕色脂肪细胞，研究人员首先通过BRET技术监测了FFA4与G蛋白的相互作用，结果发现，FFA4主要与Gi/o蛋白能发生偶联；随后，利用活细胞成像技术，他们观察了FFA4在细胞内的动态变化，发现FFA4在脂肪细胞中主要定位于内质网（ER）的亚区域，这些区域与脂滴（LDs）紧密相关。进一步的实验表明，脂肪分解过程中释放的脂肪酸能迅速激活位于LDs附近的FFA4，从而通过Gi/o蛋白信号传导抑制cAMP水平进而调节脂肪分解。

为了验证FFA4在脂肪分解中的作用，研究人员在小鼠脂肪组织中进行了细胞分离实验，结果发现，FFA4主要定位于细胞内且与脂滴膜标记物PLIN1会共定位；随后他们通过BRET技术监测了FFA4在脂肪分解过程中的激活情况后发现，脂肪分解诱导剂（比如异丙和 forskolin）能迅速激活位于脂滴附近的FFA4，而这种激活主要通过Gi/o蛋白信号传导实现。随后研究人员通过构建局部抑制Gi/o信号的突变体，发现抑制脂滴和内质网膜上的Gi/o信号能显著增强脂肪分解，而抑制细胞膜上的Gi/o信号则无此效果，这一结果表明，FFA4在脂滴附近的激活对于脂肪分解的调节至关重要。

本文研究结果揭示了FFA4在脂肪细胞中的 内部信号 传导机制，即FFA4通过感知脂滴释放的脂肪酸来激活Gi/o蛋白信号传导从而抑制cAMP水平并调节脂肪分解，这一发现不仅为理解脂肪分解的调控机制提供了新的视角，也为开发针对肥胖和代谢疾病的新型治疗策略提供了潜在的靶点。此外，这一发现也提示研究人员在设计针对FFA4的药物时需要考虑其在细胞内的定位和激活机制来提高药物的疗效和特异性。（100yiyao.com）

参考文献：

O Brien, S.L., Tripp, E., Barki, N.et al..Nat Chem Biol (2025). doi：10.1038/s41589-025-01982-5

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