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华东师范大学×上海交大×湖北大学合作发表最新Cancer Cell论文

来源:生物世界 2025-08-09 09:03

该研究报道了一种可同时结合 KRAS 活性与非活性状态的 pan-KRAS 抑制剂及其衍生的降解剂,二者均展现出针对多种 KRAS 突变体的广谱抑制效应,并在多种体内外模型中显示出显著的抗肿瘤活性。

KRAS是一种小的膜结合 GTP 酶,它在活性(GTP 结合)状态和非活性(GDP 结合)状态之间循环。KRAS 基因突变是人类(尤其是、和非小细胞)中最常见的基因突变之一,热点突变主要发生在其第 12、13 和 61 号密码子处。最常见的突变发生在 G12 位点,其中 G12D 是主要的突变体,其次是 G12V 和 G12C。

这些 KRAS 错义突变会破坏鸟嘌呤核苷酸交换循环和/或损害内在的 GTP 酶活性,导致GTP 结合的 KRAS 积累、持续的下游信号激活以及肿瘤发生。目前只有几款靶向 KRASG12C突变体的抑制剂获批上市,更多的 KRAS 基因突变的癌症患者难以受益,此外,这些抑制剂在治疗中易产生耐药性。因此,开发出能够同时靶向多种 KRAS 突变体的 pan-KRAS 抑制剂,意义重大。

2025 年 8 月 7 日,华东师范大学逄秀凤教授团队联合上海交通大学张翱教授团队、湖北大学郭瑞庭教授团队(冯娟娟、肖宣政、夏新婷、闵鉴为共同第一作者),在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为:A pan-KRAS inhibitor and its derived degrader elicit multifaceted anti-tumor efficacy inKRAS-driven cancers的研究论文。

该研究报道了一种可同时结合KRAS活性(GTP 结合)与非活性(GDP 结合)状态的 pan-KRAS抑制剂及其衍生的降解剂,二者均展现出针对多种 KRAS 突变体的广谱抑制效应,并在多种体内外模型中显示出显著的抗肿瘤活性。此外,它们在 KRASG12C抑制剂耐药模型中依然保持活性,并具备增强抗肿瘤反应的作用。

KRAS是一个具有挑战性的治疗靶点,目前有效的抑制剂十分有限。在这项最新研究中,研究团队报告了MCB-294的发现,这是一种强效的双态 pan-KRAS 抑制剂,能够与 KRAS 的活性(GTP 结合)和非活性(GDP 结合)状态结合。

MCB-294 通过水介导的氢键网络与开关-II 装配槽结合,并选择性地抑制 KRAS 而非 NRAS 和 HRAS。它能有效抑制致癌 KRAS 信号转导,抑制 KRAS 依赖性和患者来源类器官的生长,并在多个临床前模型中减缓肿瘤进展。

MCB-294 还显示出比处于非活性状态的选择性 pan-KRAS 抑制剂 Bl-2865 以及 KRASG12D抑制剂 MRTX1133 更优越的活性。

以 MCB-294 作为 pan-KRAS 靶向弹头为基础,研究团队进一步开发了MCB-36,这是一种招募von Hippel-Lindau(VHL)的 pan-KRAS 降解剂,能够诱导 KRAS 持续降解。

无论是 pan-KRAS 抑制剂 MCB-294,还是 pan-KRAS 降解剂 MCB-36,均在多种KRAS突变型系、类器官及动物模型中展现出显著的抗肿瘤活性,包括KRASG12D、KRASG12C、KRASG12V、KRASG12S,以及KRASQ61H。值得注意的是,MCB-294 和 MCB-36 均能有效抑制对 KRASG12C抑制剂耐药的癌细胞,并重塑微环境。

该研究的亮点:

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