《自然·免疫学》：华人科学家首次发现，肿瘤利用激素SCG2调节髓系细胞免疫抑制功能！

来源：奇点糕 2025-08-10 11:17

具有激素功能的分泌蛋白SCG2，通过与单核细胞表面的受体LILRB4结合，激活下游信号通路，增强单核细胞介导的免疫抑制，进而促进肿瘤进展。

大家都知道，肿瘤里面有很多髓系来源的抑制性细胞。

例如，巨噬细胞、中性粒细胞和单核骨髓来源的抑制性细胞（M-MDSC）等等。

了解这些细胞的形成原因，并针对性开发出重编程上述髓系细胞的药物，就有望改善肿瘤微环境，为癌症免疫治疗添砖加瓦。

近日，由美国德克萨斯大学西南医学中心张成城领衔的研究团队，在著名期刊Nature Immunology上发表一篇重要研究成果[1]。

他们首次发现，具有激素功能的分泌蛋白SCG2，通过与单核细胞表面的受体LILRB4结合，激活下游信号通路，增强单核细胞介导的免疫抑制，进而促进肿瘤进展。这一发现意味着，SCG2/LILRB4信号通路，有望成为免疫治疗的新靶点。

德克萨斯大学西南医学中心的杨星是论文的第一作者。

SGG2与癌症之间的关系很早就确立了。

科学家已经发现，SGG2在包括、肠癌和在内的多种中过表达，且与肿瘤微环境的免疫抑制髓系极化和患者的较差生存率相关。而SCG2的缺失，则会降低癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

只不过，对于SCG2究竟是如何调节上述抗活动的，科学家仍知之甚少。

张成城团队通过对约6500种人类膜蛋白和分泌蛋白进行全基因组筛选，确定SCG2可以与在人单核细胞上表达的LILRB4蛋白特异性结合。

他们还发现，SCG2与LILRB4结合后，会增加LILRB4的磷酸化，以及募集下游信号蛋白SHP1和SHP2，并抑制Fc RI信号传导；而抗LILRB4抗体可以阻断上述过程。

为了进一步研究SCG2/LILRB4通路在体内的作用机制，张成城团队构建了髓系细胞表达人LILRB4的转基因小鼠，并将表达SCG2的癌细胞系植入小鼠体内。他们发现，转基因小鼠体内的肿瘤生长速度更快，且更易转移；在野生型小鼠体内没有发现这一特征。此外，抗LILRB4抗体可以阻断上述过程。

值得注意的是，在清除转基因小鼠体内的单核细胞和巨噬细胞之后，SCG2就失去了促进肿瘤进展的作用；而清除中性粒细胞则没有这种效果。这说明，SCG2的促瘤作用主要由单核骨髓来源的抑制性细胞（M-MDSC）介导。

基于小鼠肿瘤组织的研究发现，植入表达SCG2癌细胞的转基因小鼠肿瘤中M-MDSC的百分比显著高于其他组，而粒细胞MDSC、肿瘤相关巨噬细胞、NK细胞或树突状细胞则没有差异。此外，SCG2表达癌细胞仅在转基因小鼠中降低了CD8阳性T细胞的百分比，以及表达颗粒酶B的CD8阳性T细胞占比显著降低。

显然，SCG2在与LILRB4相互作用之后，诱导单核细胞打造了免疫抑制性肿瘤微环境。在后续研究中，他们还发现，无论是肿瘤来源的SCG2，还是宿主来源的SCG2，都会促进肿瘤的进展；而且SCG2/LILRB4相互作用会增强不依赖于SHP1/2的IL-6/JAK2/STAT3信号传导，进而驱动M-MDSC的免疫抑制活性。

在研究的最后，张成城团队还基于外周血样本，验证了SCG2/LILRB4促进IL6/STAT3活化，增强M-MDSCs抑制功能。

总的来说，德克萨斯大学西南医学中心张成城团队的这项研究成果表明，SCG2通过与LILRB4互作，借助多条信号传导机制促进肿瘤内免疫抑制微环境的形成。未来，靶向SCG2/LILRB4信号通路的新疗法，有望进一步改善免疫治疗的效果。

参考文献：

[1].Yang X, Huang R, Fang M, et al. Secretogranin 2 binds LILRB4 resulting in immunosuppression. Nat Immunol. Published online July 24, 2025. doi:10.1038/s41590-025-02233-4

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